研究課題
基盤研究(B)
1転写因子prox1はがん細胞ではがん抑制遺伝子として働く[要旨]肝細胞がんのがん細胞でのホメオボックス遺伝子proxlの発現とがん分化度が相関することがわかった。次いで、Prox1遺伝子導入によって細胞増殖が抑制されること、prox1-siRNAによって細胞増殖が促進することを示した。以上より、prox1は新規がん抑制遺伝子であることが示唆された。[意義]proxlは、DrosophilaではProsperoが同定されており、非対称性細胞分裂に重要な因子であることがわかっている。Drosophilaでは非対称性細胞分裂とがん化の関連が証明されているが、哺乳類ではまだ証拠がない。Proxlがその証拠となる分子として有用な可能性がある。また、prox1はhaploinsufficiencyタイプのがん抑制遺伝子であり、その分子機構としてよいゲノム解析の対象となりうる。2.Prox1はRNA変異によってがん化(進展)をもたらす[要旨]がん抑制遺伝子候補prox1のゲノムDNA変異を調べた結果、各種がん200例以上において変異を認めなかった。しかし、膵がん・食道がんなどに、mRNAレベルで4つのコモンサイトに変異が存在することがわかった。これら変異がすべてA-G変異であることから、RNA編集の可能性があるが、既存の酵素は反応しなかった。この変異体は、本来のprox1の細胞増殖抑制能を欠き、loss of function変異であった。[意義]本来がんはゲノムDNAの変異によってもたらされるという概念がある。今回我々が示したのは、ゲノムDNAの変異なく、RNA変異によってもがん化(進展)がもたらされるという新しい概念である。このようなRNA変異の分子機構は新規の分子標的になるかもしれない。
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