抗がん剤耐性を誘導する細胞内シグナル伝達分子の同定と固形癌化学療法への応用

• 研究課題/領域番号: 18590656
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 中村学園大学 (2007); 九州大学 (2006)
• 研究代表者: 中野 修治 中村学園大学, 栄養科学部, 教授 (40164248)
• 研究分担者: 馬場 英司 九州大学, 大学病院, 助手 (00315475)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 3,930千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 330千円); 2007年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2006年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: 抗がん剤耐性 / シグナル伝達 / 分子標的 / EGFR / Bax / チロシンキナーゼ

研究概要

EGFRの阻害剤であるGefitinibはEGFRのキナーゼ領域に活性化変異をもつ一部の肺癌に有効であるが、これらの分子標的治療剤の獲得耐性や、もともと効果が得られない自然耐性の詳細な分子機序は未だ明らかになっていない。我々はGefitinibの作用機序を詳細に解析し、アポトーシス誘導にはAktとErkの不活化されることによってミトコンドリア内でp21Baxからp18Baxへの転換が促進されるためであることを明らかにした(J Cell Biochem 2006)。さらにがん遺伝子導入細胞でGefitinibの感受性を調べたところ、Srcで120倍、Rasで50倍の耐性を誘導することがわかり、このGefitinib耐性細胞ではAktとErkが活性化されており、Baxが不活化されていた。このことはGefitinibの効果発現には、1)EGFRをバイパスする生存シグナルや抗アポトーシスシグナルが存在しないこと、2)AktとErkが不活化されること、3)Baxが分解を受けず活性化されること、などが重要であることを意味している(Cancer Chemother.Pharmacol.2006)。このように抗がん剤や分子標的治療剤の耐性はシグナル伝達制御により克服でき、また抗がん剤の種類によっては逆に感受性を誘導するシグナルも存在するため、個々の固形癌についてこれらのシグナル伝達の活性化の遺伝子情報が得られれば個別化治療に応用できる。さらにBaxの発現上昇はUbiquitin-Proteasome系が阻害されて、Baxの分解が抑制された結果であることが推測される結果を得ており、Bax分解機序も新たな分子標的になることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Exosomal HLA production of B cells is regulated by NFkB signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Arita S
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 38 ページ: 1423-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of bacterial ribosomal RNA gene in human blood (2008)
  • 著者名/発表者名: Moriyama K
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] B cell activation regulates exosomal HLA production. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arita S, Baba E, Shibata Y, Niiro H, Shimoda S, Isobe T, Kusaba H, Nakano S, Harada M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 38 ページ: 1423-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Detection of bacterial ribosomal RNA gene in human blood. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kosei Moriyama, Chie Ando, Kosuke Tashiro, Seiichi Okamura, Shuji Nakano, Yasumitsu Takagi, Takeyoshi Miki, Yoshiyuki Nakashima, Hideki Hirakawa.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Exosomal HLA production of B cell is regulated by NFkB signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Arita S
  • 雑誌名: European Journal of Immunology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of bacterial ribosomal RNA gene in human blood (2008)
  • 著者名/発表者名: Moriyama K
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infusional 5-fluorouracil and cisplatin as first-line chemotherapy in patients with carcinoma of unknown primary site (2007)
  • 著者名/発表者名: Kusaba H
  • 雑誌名: Medical Oncology 24 ページ: 259-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic basaloid-squamous cell carcinoma of the esophagus treated by 5-fluorouracil and cisplatin (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y
  • 雑誌名: World J Gastroenterology 13 ページ: 3634-3637
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infusional 5-fluorouracil and cisplatin as first-line chemotherapy in patients with carcinoma of unknown primary site. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kusaba H, Shibata Y, Arita S, Ariyama H, Baba E, Mitsugi K, Harada M, Nakano S.
  • 雑誌名: Med Oncol. 24 ページ: 259-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Metastatic basaloid-squamous cell carcinoma of the esophagus treated by 5-fluorouracil and cisplatin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Baba E, Ariyama H, Miki R, Ogami N, Arita S, Qin B, Kusaba H, Mitsugi K, Noshiro H, Yao T, Nakano S.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 13 ページ: 34-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In-vitro schedule-dependent interaction between oxaliplatin and 5-fluorouracil in human gastric cancer cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B, Tanaka R, Shibata Y, Arita S, Ariyama H, Kusaba H, Baba E, Harada M, Nakano S.
  • 雑誌名: Anticancer Drugs. 17 ページ: 445-53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In-vitro differential metabolism and activity of 5-fluorouracil between short-term, high-dose and long-term, low-dose treatments in human squamous carcinoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B, Tanaka R, Ariyama H, Shibata Y, Arita S, Kusaba H, Baba E, Harada M, Nakano S.
  • 雑誌名: Anticancer Drugs. 17 ページ: 439-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activated Src and Ras induce gefitinib resistance by activation of signaling pathways downstream of epidernial growth factor receptor in human gallbladder adenocarcinoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B, Ariyama H, Baba E, Tanaka R, Kusaba H, Harada M, Nakano S.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 58 ページ: 577-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gefitinib, a selective EGFR tyrosine kinase inhibitor, induces apoptosis through activation of Bax in human gallbladder adenocarcinoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ariyama H, Qin B, Baba E, Tanaka R, Mitsugi K, Harada M, Nakano S.
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 97 ページ: 724-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Feasibility study of ambulatory continuous infusion of 5-fluorouracil followed by cisplatin through hepatic artery for metastatic colorectal cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B, Kato K, Mitsugi K, Nakamura M, Tanaka R, Baba E, Ariyama H, Kuroiwa T, Harada M, Nakano S.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 57 ページ: 114-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phase I/H study of docetaxel and S-1 in patients with advanced gastric cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Shimamura T, Hyodo I, Koizumi W, Doi T, Narahara H, Komatsu Y, Kato T, Saitoh S, Akiya T, Munakata M, Miyata Y, Maeda Y, Takiuchi H, Nakano S, Esaki T, Kinjo F, and Sakata Y.
  • 雑誌名: J. Cancer. 94 ページ: 1803-1808
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In-vitro schedule dependent interaction between oxaliplatin and 5-FU in human gastric cancer cell lines (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 17/4 ページ: 445-453
• [雑誌論文] In-Vitro differential metabolism and activity of 5-FU between short-term, high dose and long-term low dose treatments (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B
  • 雑誌名: Anticancer Drugs 17/4 ページ: 439-443
• [雑誌論文] Activated Src and Ras induce gefitinib resistance by activation of signaling pathways downstream of EGFR (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy Pharmacology 58/5 ページ: 577-584
• [雑誌論文] Gefitinib, a selective EGFR tyrosine kinase inhibitor, induces apoptosis through activation of Bax (2006)
  • 著者名/発表者名: Ariyama H
  • 雑誌名: Journal of Cell Biochemistry 97/4 ページ: 724-734
• [雑誌論文] Feasibility study of ambulatory continuous infusion of 5-FU followed by cisplatin through hepatic artery for metastatic colorectal cancer (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy Pharmacology 57/1 ページ: 114-119
• [学会発表] Regulation of exosomal HLA production of B cells by NF-kB and MAP kinases (2007)
  • 著者名/発表者名: 有田 修二
  • 学会等名: 第37回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of exosomal HLA production of B cells by NF-kB and MAP kinases. (2007)
  • 著者名/発表者名: ARITA S, Baba E, Niiro H, Isobe T, Shimoda S, Kusaba H, Nakano S, Harada M.
  • 学会等名: 37th Japan Association for Immunology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2007-11-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Drug interaction between Trastuzumab and 5FU and between GEM and 1-OHP in a panel of four gallbladder cancer cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Makiyama A, Uchino K, Isobe T, Hirano G, Arita S, Shibata Y, Kusaba H, Baba E, Nakano S.
  • 学会等名: 66thJapanesse Association for Cancer Research
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-11-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Nanog pseudogene 8 expression in gastrointestinal cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: 内野 慶太
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Nanog pseudogene 8 expression in gastrointestinal cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Hirano G, Shirakawa T, Isobe T, Makiyama A, Arita S, Shibata Y, Kusaba H, Baba E, Nakano S.
  • 学会等名: 66th Japanesse Association for Cancer Research
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-10-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Drug interaction between Trastuzumab and between GEM and 1-OHP in a panel of 4 gallbladder cancer cell lines (2007)
  • 著者名/発表者名: Makiyama A
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] B細胞から放出されるエクソゾームHLAはNF-κBにより産生調節される (2007)
  • 著者名/発表者名: 有田 修二
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Exosomal HLA production of B cells is regulated by NFkB signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: ARITA S, Baba Ei, Shibata Y, Niiro H, Isobe T, Shimoda S, Hirano G, Makiyama A, Uchino K, Kusaba H, Nakano S, Harada M.
  • 学会等名: 66th Japanese Association for Cancer Research
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-10-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Phase I/II study of irinotecan and oral fluoropyrimidine S-1 for patients with metastatic colorectal cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba E
  • 学会等名: 2007年Annual Meeting of American Association for Clinical Oncology
  • 発表場所: Chicago,U.S.A.
  • 年月日: 2007-06-03
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Phase I/II study of irinotecan and oral fluoropyrimidine S-1 for patientswith metastatic colorectal cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba E
  • 学会等名: 2007年Annual Meeting of American Association for Clinical Oncology
  • 発表場所: Chicago,USA.
  • 年月日: 2007-06-03
• [学会発表] Exosomal HLA released from B cells are regulated by NF-kB signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arita Shuji, Baba E, Shibata Y, Niiro H, Shimoda S, Isobe T, Hirano G, Makiyama A, Uchino K, Kusaba H, Nakano S, Harada M.
  • 学会等名: 36th Japanese Association for Immunology
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2006-12-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] In Vitro Schedule-dependent Interaction between Oxaliplatin and 5-Fluorouracil in Human Gastric Cancer Cell Lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B, Tanaka R, Shibata Y, Arita S, Ariyama H, Kusaba H, Baba H, Harada M, Nakano S.
  • 学会等名: 8th World Congress on Gastrointestinal
  • 発表場所: Cancer Barcelona, Spain
  • 年月日: 2006-07-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] A phase I study of sequential administration of S-1 and cisplatin(CDDP) in patients with metastatic gastric cancer(MGC). (2006)
  • 著者名/発表者名: Eishi Baba, Hiromitsu Fujishima, Hitoshi Kusaba, Taito Esaki, Hiroshi Ariyama, Ken Kato, Risa Tanaka, Kenji Sakai, Mine Harada, Shuji Nakano.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology(ASCO 2006)
  • 発表場所: USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] In Vitro Differential Metabolism and Activity of 5-Fluorouracil between Short-term High Dose and Long-term Low Dose Treatments in Human Squamous Carcinoma Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Qin B, Tanaka R, Ariyama H, Shibata Y, Arita S, Kusaba H, Baba H, Harada H, Nakano S.
  • 学会等名: 2006 97th Annual Meeting of American Association for Cancer Research.
  • 発表場所: Washington
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 今日の治療指針 消化管癌の化学療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中野 修治
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 今日の治療指針消化管癌の化学療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中野 修治
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院