宿主因子との相互作用解析から紐解く狂犬病ウイルス感染メカニズム

• 研究課題/領域番号: 18H02333
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 佐々木 道仁 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 講師 (70609403)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: 狂犬病ウイルス / 宿主因子 / 自然免疫機構 / 病原性 / ウイルス粒子出芽機構 / インターフェロン / アストロサイト / 弱毒化 / ウイルス出芽 / ウイルス粒子形態 / ESCRT / ウイルス感染機構 / 自然免疫 / 組換えウイルス / mRNA / YB1 / 相互作用

研究成果の概要

狂犬病の病態を理解するには、狂犬病ウイルスの細胞内増殖機構、およびそれに対する宿主の感染制御機構（免疫応答）を解明する必要がある。本研究では、上記の機構に関与する宿主因子について研究を実施し、以下の成果を得た。狂犬病ウイルスに感染したアストロサイトからのインターフェロン産生とそれに続く抗ウイルス応答が、ウイルスの排除と感染からの回復に関与していることを明らかにした。また、脂質膜の切り離しを担う宿主ESCRT機構が、狂犬病ウイルスの感染細胞からの出芽を促進させていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ウイルスが標的細胞内へ侵入し、細胞内での複製を経て、子孫ウイルスを細胞外へと出芽させる一連の感染サイクルにおいて、多くの宿主タンパク質が関与する。また、宿主はウイルス感染の際に自然免疫機構を活性化させることで、ウイルス増殖を阻害する機能を有している。しかし、狂犬病ウイルスの感染において、こうした宿主因子に着眼した研究は十分ではない。本研究では、狂犬病ウイルス感染時に宿主因子が果たす役割を細胞モデル、動物モデルを用いて解析した。得られた研究成果は、狂犬病の病態解明のための基礎的知見となり、狂犬病の治療、予防法の開発に役立つ。

研究成果

• [国際共同研究] アイルランド国立大学ダブリン校(アイルランド)
• [雑誌論文] Morphogenesis of bullet-shaped rabies virus particles regulated by TSG101 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yukari Itakura, Koshiro Tabata, Takeshi Saito, Kittiya Intaruck, Nijiho Kawaguchi, Mail Kishimoto, Shiho Torii, Shintaro Kobayashi, Naoto Ito, Michiko, Harada, Satoshi Inoue, Ken Maeda, Ayato Takada, William W. Hall, Yasuko Orba, Hirofumi Sawa, Michihito Sasaki
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: － 号: 5
  • DOI: 10.1128/jvi.00438-23
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glu333 in rabies virus glycoprotein is involved in virus attenuation through astrocyte infection and interferon responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Itakura Yukari、Tabata Koshiro、Morimoto Kohei、Ito Naoto、Chambaro Herman M.、Eguchi Ryota、Otsuguro Ken-ichi、Hall William W.、Orba Yasuko、Sawa Hirofumi、Sasaki Michihito
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 4 ページ: 104122-104122
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Budding and virion morphogenesis of Rabies virus regulated by ESCRT-1 component TSG101 (2022)
  • 著者名/発表者名: Yukari ITAKURA, Koshiro TABATA, Takeshi SAITO, Kittiya INTARUCK, Nijiho KAWAGUCHI, Mai KISHIMOTO, Ayato TAKADA, Yasuko ORBA, Hirofumi SAWA, Michihito SASAKI
  • 学会等名: The 10th Sapporo Summer Seminar for One Health (SaSSOH)
  • 国際学会
• [学会発表] 狂犬病ウイルスの弾丸状粒子形成におけるM蛋白質とESCRT-1構成因子TSG101の相互作用の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 板倉友香里、田畑耕史郎、Kittiya Intaruck、岸本麻衣、伊藤直人、大場靖子、澤洋文、佐々木道仁
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ESCRTタンパク質と狂犬病ウイルスの相互作用から考察する弾丸状ウイルス粒子形成機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 板倉 友香里、田畑耕史郎、齋藤健、Intaruck Kittiya、川口虹穂、岸本麻衣、伊藤直人、高田礼人、大場靖子、澤洋文、佐々木道仁
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] G蛋白質333位のアミノ酸残基が規定する狂犬病ウイルスの病原性発現機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 板倉友香里、田畑耕史郎、伊藤直人、大場靖子、澤洋文、佐々木道仁
  • 学会等名: 第164回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] G蛋白質333位のアミノ酸に規定される狂犬病ウイルスのアストロサイト感染性と病原性の関係 (2021)
  • 著者名/発表者名: 板倉友香里、田畑耕史郎、伊藤直人、大場靖子、澤洋文、佐々木道仁
  • 学会等名: 第19回狂犬病研究会
• [学会発表] 狂犬病ウイルス感染増殖過程におけるESCRT-1構成因子TSG101の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 板倉友香里、伊藤直人、大場靖子、澤洋文、佐々木道仁
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 狂犬病ウイルス感染に関与する宿主因子の探索および同定遺伝子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 道仁、伊藤 直人、杉山 誠、Gonzalez Gabriel、伊藤 公人、大場 靖子、澤 洋文
  • 学会等名: 第18回狂犬病研究会
• [学会発表] A host YB-1 protein binds to rabies virus mRNAs and promotes viral gene expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Michihito Sasaki, Naoto Ito, Makoto Sugiyama, Gonzalez Gabriel, Kimihito Ito, Yasuko Orba, Hirofumi Sawa
  • 学会等名: The 7th Sapporo Summer Seminar for One Health (SaSSOH)
  • 国際学会
• [学会発表] A host YB-1 protein binds to rabies virus mRNAs and promotes viral gene expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Michihito Sasaki, Naoto Ito, Makoto Sugiyama, Gonzalez Gabriel, Kimihito Ito, Yasuko Orba, Hirofumi Sawa
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] インターフェロン受容体欠損マウスにおける狂犬病ウイルス病原性発現機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 板倉 友香里，佐々木 道仁，大場 靖子, 澤 洋文
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 狂犬病ウイルスの遺伝子発現に関与する宿主因子の同定と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 道仁, Gonzalez Gabriel, 伊藤 直人, 杉山 誠, 伊藤 公人, 大場 靖子, 澤 洋文
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Characterization of rabies virus mutants showing different abilities to bind to heparan sulfate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Michihito Sasaki, Paulina D. Anindita, Naoto Ito, Makoto Sugiyama, Michael Carr, Ayato Takada, Yasuko Orba, Hirofumi Sawa
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会