新規ラットモデルを用いた糖尿病遺伝素因と病態発症・進展機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02364
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42040:実験動物学関連
• 研究機関: 京都大学 (2019-2020); 神戸大学 (2018)
• 研究代表者: 横井 伯英 京都大学, 農学研究科, 教授 (70311610)
• 研究分担者: 谷口 幸雄 京都大学, 農学研究科, 准教授 (10252496) ; 波多野 直哉 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (10332280) ; 須山 幹太 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (70452365)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 糖尿病 / 疾患モデル / 遺伝素因 / 病態発症機構 / オミクス / 膵島障害

研究成果の概要

本研究では、研究代表者らが新規に確立した肥満・糖尿病モデルZFDMラットを対象として、交配実験、SNPタイピングおよびエクソーム解析による疾患候補遺伝子の同定とゲノム編集による候補遺伝子の検証を行うとともに、病態発症の鍵となる膵島に着目してmRNAシーケンス解析およびメタボローム解析による代謝障害の経時的変化の解明とプロテオーム解析による異常修飾タンパク質の同定を行うことにより遺伝素因と病態発症・進展機構の一端を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により明らかとなったZFDMラットにおける遺伝素因と膵島障害の発症・進展機構は、ヒト糖尿病の遺伝素因と病態発症・進展機構の解明や新規のメカニズムに基づく治療薬の開発の基盤となると考えられる。また、同様の研究手法が適用可能な様々の研究分野において疾患モデルの有用性を実証するものである。

研究成果

• [国際共同研究] University of Washington, Seattle/University of Illinois at Chicago/University of Chicago(米国)
• [雑誌論文] Glutamate is an essential mediator in glutamine‐amplified insulin secretion (2021)
  • 著者名/発表者名: Han Guirong、Takahashi Harumi、Murao Naoya、Gheni Ghupurjan、Yokoi Norihide、Hamamoto Yoshiyuki、Asahara Shun‐ichiro、Seino Yutaka、Kido Yoshiaki、Seino Susumu
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 6 ページ: 920-930
  • DOI: 10.1111/jdi.13497
  • NAID: 120007097043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor-like features of gene expression and metabolic profiles in enlarged pancreatic islets are associated with impaired incretin-induced insulin secretion in obese diabetes: a study of ZFDM rat. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayami T, Yokoi N, Yamaguchi T, Honda K, Murao N, Takahashi H, Wang S, Seino Y, Kamiya H, Yabe D, Sweet IR, Mizoguchi A, Nakamura J, Seino S
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: - 号: 6 ページ: 1434-1447
  • DOI: 10.1111/jdi.13272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gs/Gq signaling switch in β cells defines incretin effectiveness in diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Oduori Okechi S.、Murao Naoya、Shimomura Kenju、Takahashi Harumi、Zhang Quan、Dou Haiqiang、Sakai Shihomi、Minami Kohtaro、Chanclon Belen、Guida Claudia、Kothegala Lakshmi、Tol? Johan、Maejima Yuko、Yokoi Norihide、Minami Yasuhiro、Miki Takashi、Rorsman Patrik、Seino Susumu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 12 ページ: 6639-6655
  • DOI: 10.1172/jci140046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 動物モデルを用いた1型糖尿病の遺伝因子の同定と病態解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英
  • 雑誌名: 糖尿病・内分泌代謝科 巻: 51 ページ: 266-273
• [雑誌論文] Glutamate as intracellular and extracellular signals in pancreatic islet functions (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yokoi N, Seino S
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 95 号: 6 ページ: 246-260
  • DOI: 10.2183/pjab.95.017
  • NAID: 130007662352
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2019-06-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arsenic modifies serotonin metabolism through glucuronidation in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Carmean Christopher M.、Yokoi Norihide、Takahashi Harumi、Oduori Okechi S.、Kang Christie、Kanagawa Akiko、Kirkley Andrew G.、Han Guirong、Landeche Michael、Hidaka Shihomi、Katoh Miki、Sargis Robert M.、Seino Susumu
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 3 ページ: E464-E474
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00302.2018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional adenosine triphosphate-sensitive potassium channel is required in high-carbohydrate diet-induced increase in β-cell mass. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase M, Seino Y, Maekawa R, Iida A, Hosokawa K, Hayami T, Tsunekawa S, Hamada Y, Yokoi N, Seino S, Hayashi Y, Arima H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10（2） 号: 2 ページ: 238-250
  • DOI: 10.1111/jdi.12907
  • NAID: 120006599162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of repaglinide effects on insulin secretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Hidaka S, Seki C, Yokoi N, Seino S.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 828 ページ: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of SNAT5 Induces Incretin-Responsive State From Incretin-Unresponsive State in Pancreatic β-Cells: Study of β-Cell Spheroid Clusters as a Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashim Mahira、Yokoi Norihide、Takahashi Harumi、Gheni Ghupurjan、Okechi Oduori S.、Hayami Tomohide、Murao Naoya、Hidaka Shihomi、Minami Kohtaro、Mizoguchi Akira、Seino Susumu
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 67 号: 9 ページ: 1795-1806
  • DOI: 10.2337/db17-1486
  • NAID: 40022150466
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 耐糖能ならびに膵β細胞機能の加齢性変化の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村尾直哉、横井伯英、速水智英、髙橋晴美、清野 進
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満糖尿病の膵島における、タンパク質のO-結合型糖鎖修飾に関連したインクレチン応答性障害の機序の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田 舞, 横井 伯英, 速水 智英, 高橋 晴美, 小川 渉, 清野 進
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グルタミンによるインスリン分泌増強機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 韓 桂栄, 髙橋晴美, 村尾直哉, ゲニ グブルジャン, 太田新菜, 浜本芳之, 清野 裕, 横井伯英, 木戸良明, 清野 進
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Gs to Gq signaling switch in b-cells due to persistent depolarization determines effective insulin secretion-based drugs (2020)
  • 著者名/発表者名: Okechi OS, Murao N, Shimomura K, Zhang Q, Dou H, Takahashi H, Maejima Y, Minami K, Yokoi N, Miki T, Rorsman P, Seino S
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満糖尿病の膵島におけるインクレチン応答性障害の発症機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 速水智英、横井伯英、吉田 舞、本田洸平、高橋晴美、神谷英紀、溝口 明、中村二郎、清野 進
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [学会発表] 医学とアミノ酸 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英
  • 学会等名: 第73回日本栄養・食糧学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満糖尿病における膵島機能不全の機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田 舞, 横井 伯英, 速水 智英, 川畑 綾子, 高橋 晴美, 小川 渉, 清野 進
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Role of glutamate signaling in insulin secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Norihide Yokoi, Harumi Takahashi, Susumu Seino
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病の遺伝素因の解明－動物モデルを用いたアプローチ－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英
  • 学会等名: 関西実験動物研究会第144回研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of genetic factors and pathogenesis of obese diabetes: Study of ZFDM rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Norihide Yokoi, Tomohide Hayami, Mai Yoshida, Harumi Takahashi, Yukio Taniguchi, Susumu Seino
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 肥満2型糖尿病における肥大膵島は未分化細胞や癌細胞に類似した代謝様式に変化し、インクレチン応答性障害を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 速水智英, 横井伯英, 本田洸平, 高橋晴美, 神谷英紀, 溝口明, 中村二郎, 清野 進
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] 肥満糖尿病モデルZFDMラットの膵島におけるタンパク質糖鎖修飾の病態生理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、速水智英、波多野直哉、日高志保美、川畑綾子、星野貴一、星野雅行、清野 進
  • 学会等名: 第65回日本実験動物会総会
• [学会発表] 肥満糖尿病の膵島におけるインクレチン応答性障害―オミクス解析による検討― (2018)
  • 著者名/発表者名: 速水智英, 横井伯英, 日高志保美, 川畑綾子, グプルジャン ゲニ, マヒラ アシム, 高橋晴美, 神谷英紀, 清野 裕, 中村二郎, 清野 進
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満2型糖尿病では肥大した膵島における糖代謝異常とO-GlcNAc化の亢進がインクレチン応答性インスリン分泌障害を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井伯英、速水智英、吉田 舞、高橋晴美、清野 進
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 肥満糖尿病モデルZFDMラットにおけるインクレチン作用障害の発症機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井 伯英、速水 智英、川畑 綾子、星野 貴一、星野 雅行、清野 進
  • 学会等名: 第140回関西実験動物研究会
• [備考] 京都大学大学院農学研究科動物遺伝育種学分野ホームページ
  • URL: http://www.jkaabs.kais.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 分子代謝医学部門ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/phys1/