上皮integrity維持機構多様性の生物学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02608
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40187282)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 上皮性維持 / p53 / CDH1 / ヒストン修飾 / 代謝変換 / 免疫監視 / 免疫回避 / EMT / ヒストン / 上皮細胞 / ｐ53

研究成果の概要

本研究では、CDH1座へのp53結合依存的・非依存的上皮integrity維持機構に焦点をあて、同様なことが正常上皮細胞や個体でも見られるのか、もしくは、不死化や癌化過程ではじめて誘起されるものなのかを明らかにし、その生物学的意義を解明するものである。RNA-Seq解析、CDH1座の当該ヒストン修飾状態、さらにはヒストン修飾の元となる細胞内代謝等の解析によって、p53結合依存性あるいは非依存性に影響を与える要因や初発となる因子（群）の特定を行った。細胞内外の酪酸濃度に依存したCDH1座のヒストンアセチル化がp53結合性を決める要因の一つであることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回発見したp53の機能は、p53がE-カドヘリン遺伝子の発現調節部位に結合し、ヒストン修飾を制御する。また、高濃度酪酸などによるヒストン修飾の揺らぎがゲノムDNAへのp53結合性に影響することが分かった。酪酸は消化管から吸収され、β酸化によりアセチルCoAに分解され、クエン酸回路によりエネルギー源として利用される。本成果が生体に普遍的なものであるならば、がんの悪性度進展だけではなく、iPS技術などを用いる再生医療においても深く考慮されるべき、未知の分子メカニズムが存在することになる。また、上皮性と免疫監視とが関連することも明らかにし、癌免疫治療の発展に寄与する根幹的知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of mutant KRAS-driven overexpression of ARF6 and MYC by an eIF4A inhibitor drug improves the effects of anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり，半田 悠，畑宗一郎，蔦保暁生，吉田隆雄，平野 聡，橋本 茂，佐邊壽孝
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of AMAP1, an ARF6 effector, is associated with elevated levels of PD-L1 and fibrosis of pancreatic cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsutaho, A., Hashimoto, A., Hashimoto, S., Hata, S., Kachi, S., Hirano, S., and Sabe, H.
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 101-101
  • DOI: 10.1186/s12964-020-00608-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics and immune evasion of pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S*., Furukawa, S*., Hashimoto, A*., Tsutaho, A., Fukao, A., Sakamura, Y., Parajuli, G., Onodera, Y., Otsuka, Y., Handa, H., Oikawa, T., Hata, S., Nishikawa Y., Mizukami, Y., Kodama, Y., Murakami M., Fujiwara, T., Hirano, S., and Sabe, H. (*Equally contributed)
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America 巻: 116 号: 35 ページ: 17450-17459
  • DOI: 10.1073/pnas.1901765116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins may have double-edged effects in patients with lung adenocarcinoma after lung resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Shigeto、Menju Toshi、Takahashi Koji、Miyata Ryo、Chen Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Sonobe Makoto、Yoshizawa Akihiko、Sabe Hisataka、Sato Tosiya、Date Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 11 ページ: 3419-3432
  • DOI: 10.2147/cmar.s200819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53-Dependent and -Independent Epithelial Integrity: Beyond miRNAs and Metabolic Fluctuations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Otsuka Y, Sabe H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 10（6） 号: 6 ページ: 162-162
  • DOI: 10.3390/cancers10060162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial-specific histone modification of the miR-96/182 locus targeting AMAP1 mRNA predisposes p53 to suppress cell invasion in epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Handa, H*., Hashimoto, A*., Hashimoto S., Sugino, S., Oikawa, T., and Sabe, H.
  • 雑誌名: Cell Commun. Signal. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 94-94
  • DOI: 10.1186/s12964-018-0302-6
  • NAID: 120006585787
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 oncogenes promote immune evasion via activating eIF4A/4E-dependent translation and protein prenylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p53 excludes EZH2 from H3.1 interactome during S phase to maintain histone code. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Ohnishi N, Onodera Y, Hashimoto A, Ueda K, Sabe H
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Naomi Ohnishi, Yasuhito Onodera, Ari Hashimoto, Koji Ueda and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] Upregulation of eIF4A/4E-dependent mRNA translation is the major target of KRAS signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Hashimoto S, Furukawa S, Tsutaho A, Fukao A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Hata S, Nishikawa Y, Mizukami Y, Kodama Y, Murakami M, Fujiwara T, Hirano S, and Sabe H.
  • 学会等名: 第19回蛋白質科学・第71回日本細胞生物合同年次大会
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Hashimoto S, Furukawa S, Tsutaho A, Fukao A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Hata S, Nishikawa Y, Mizukami Y, Kodama Y, Murakami M, Fujiwara T, Hirano S, and Sabe H.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Yuki Shino, Suguru Kurosawa, Yasuhito Onodera, Yutaro Otsuka, Ari Hashimoto, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会（日本発生生物学会合同大会）
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition accompanies mitochondrial fission and enhanced OXPHOS activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruka Handa, Shingo Takada, Yutaro Otsuka, Yasuhito Onodera, Tsukasa Oikawa, Hisataka Sabe
  • 学会等名: Nutrient Signaling 2018 Cold Spring Harbor Laboratory meeting
  • 国際学会
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/