肺がん転移を制御するセラミドホメオスタシス解明とその応用

• 研究課題/領域番号: 18H02698
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 鈴木 元 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80236017)
• 研究分担者: 水谷 泰嘉 藤田医科大学, 医学部, 助教 (10546229) ; 竹内 俊幸 藤田医科大学, 医学部, 助教 (20538483) ; 安藤 隆幸 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主査 (40402226) ; 新美 敦子 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (50508984) ; 村手 隆 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (30239537)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2020年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2019年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肺癌 / CERS6 / 転移 / セラミド / 細胞遊走 / スフィンゴ脂質 / 創薬 / 細胞骨格 / アクチン / 転写因子 / 肺がん

研究成果の概要

がん転移の主要プロセス細胞遊走にはCERS6が必要である。本研究では、CERS6結合たんぱく質群を同定し、その内一つが、CERS6酵素活性をラメリポディアにリクルートし、セラミド合成を介してaPKCζたんぱく質を活性化、細胞遊走を促進する機能があることを示した。一方、CEBPγとYBX1がCERS6発現誘導を行い、セラミド依存性のラメリポディア形成とがん細胞遊走活性を介して肺がん遊走に関与していることを示した。さらに、肺がん転移予防薬開発を目指した低分子化合物スクリーニング及び化学合成による構造最適化研究を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、がん生存シグナル経路、免疫チェックポイント等を標的とした治療が可能となり、ステージの進んだ患者においても、一部で良好な治療結果が期待できるようになっている。しかし、残念ながらすべての患者がその恩恵を受けられるわけではない。これに対して各種解決努力が続けられる一方で、根本的に新たな発想と作用機序に基づく治療法開発が期待されている。申請者らは、近年がん特異的発現し、がん転移亢進をするCERS6を同定した。しかし、CERS6を介するがん転移経路の詳細は多くが未解明である。また、この経路を標的とする分子標的薬もない。本研究はこれら背景の下、がん転移機序解明と眼底抑制剤開発を目的としたものである。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular concentrations of plasmalogen species containing a polyunsaturated fatty acid significantly increase under hypoxia in human colorectal cancer, Caco2 cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamiya-Koizumi Keiko、Otoki Yurika、Nakagawa Kiyotaka、Kannagi Reiji、Mizutani Naoki、Suzuki Motoshi、Kyogashima Mamoru、Iwaki Soichiro、Aoyama Mineyoshi、Murate Takashi、Kitatani Kazuyuki、Kuga Takahisa、Mizutani Yasuyoshi、Tokumura Akira
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 611 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CEBPγ facilitates lamellipodia formation and cancer cell migration through CERS6 upregulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanxiao Sh, Atsuko Niimi, Toshiyuki Takeuchi, Kazuya Shiogama, Yasuyoshi Mizutani, Taisuke Kajino, Kenichi Inada, Tetsunari Hase, Takahiro Hatta, Hirofumi Shibata, Takayuki Fukui, Toyofumi Fengshi Chen-Yoshikawa, Kazuki Nagano, Takashi Murate, Yoshiyuki Kawamoto, Shuta Tomida, Takashi Takahashi, Motoshi Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 未定 号: 7 ページ: 2770-2780
  • DOI: 10.1111/cas.14928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditional Ror1 knockout reveals crucial involvement in lung adenocarcinoma development and identifies novel HIF-1α regulator (2021)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Isomura, Ayumu Taguchi, Taisuke Kajino, Naoya Asai, Masahiro Nakatochi, Seiichi Kato, Keiko Suzuki, Kiyoshi Yanagisawa, Motoshi Suzuki, Teruaki Fujishita, Tomoya Yamaguchi, Masahide Takahashi, Takashi Takahashi
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 4 ページ: 1614-1623
  • DOI: 10.1111/cas.14825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased chemosensitivity via BRCA2-independent DNA damage in DSS1- and PCID2-depleted breast carcinomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Gondo Naomi、Sakai Yasuhiro、Zhang Zhenhuan、Hato Yukari、Kuzushima Kiyotaka、Phimsen Suchada、Kawashima Yoshiaki、Kuroda Makoto、Suzuki Motoshi、Okada Seiji、Iwata Hiroji、Toyama Tatsuya、Rezano Andri、Kuwahara Kazuhiko
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 号: 8 ページ: 1048-1059
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00613-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adipsin-Dependent Secretion of Hepatocyte Growth Factor Regulates the Adipocyte-Cancer Stem Cell Interaction (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Masahiro、Khaledian Behnoush、Maeda Masao、Hayashi Takanori、Mizuno Seiya、Munetsuna Eiji、Watanabe Takashi、Kono Seishi、Okada Seiji、Suzuki Motoshi、Takao Shintaro、Minami Hironobu、Asai Naoya、Sugiyama Fumihiro、Takahashi Satoru、Shimono Yohei
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 16 ページ: 4238-4238
  • DOI: 10.3390/cancers13164238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CEBPgamma facilitates lamellipodia formation and cancer cell migration through CERS6 upregulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shi H, Niimi A, Takeuchi T, Shiogama K, Mizutani Y, Kajino T, Inada K, Hase T, Hatta T, Shibata H, Fukui T, Chen-Yoshikawa T-F, Nagano K, Murate T, Kawamoto Y, Tomida S, Takahashi T, Suzuki, M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of HSP90 destabilizes receptor tyrosine kinase ROR1 in lung adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Khaledian B, Taguchi A, Shin-ya, K, Kondo-Ida L, Kagaya N, Suzuki M, Kajino T, Yamaguchi T, Shimada Y, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 3 ページ: 1225-1234
  • DOI: 10.1111/cas.14786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined α-methylacyl-CoA racemase inhibition and docetaxel treatment reduce cell proliferation and decrease expression of heat shock protein 27 in androgen receptor-variant-7?positive prostate cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Atsuhiko、Takahara Kiyoshi、Saruta Masanobu、Zennami Kenji、Nukaya Takuhisa、Fukaya Kosuke、Ichino Manabu、Fukami Naohiko、Niimi Atsuko、Sasaki Hitomi、Kusaka Mamoru、Suzuki Motoshi、Sumitomo Makoto、Shiroki Ryoichi
  • 雑誌名: Prostate International 巻: 9 号: 1 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1016/j.prnil.2020.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Hisano、Watanabe Takashi、Nishimura Tatsunori、Hayashi Takanori、Kono Seishi、Tsuchida Hitomi、Hirata Munetsugu、Kijima Yuko、Takao Shintaro、Okada Seiji、Suzuki Motoshi、Imaizumi Kazuyoshi、Kawada Kenji、Minami Hironobu、Gotoh Noriko、Shimono Yohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4359-4370
  • DOI: 10.1111/cas.14659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CERS6 required for cell migration and metastasis in lung cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Cao K, Kato S, Mizutani N, Tanaka K, Arima C, Tai MC, Nakatani N, Yanagisawa K, Takeuchi T, Shi H, Mizutani Y, Niimi A, Taniguchi T, Fukui T, Yokoi K, Wakahara K, Hasegawa Y, Mizutani Y, Iwaki S, Fujii S, Satou A, Tamiya-Koizumi K, Murate T, Kyogashima M, Tomida S, Takahashi T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 24 号: 20 ページ: 11949-11959
  • DOI: 10.1111/jcmm.15817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Cytological Model of B-Cell/Macrophage Biphenotypic Cell Hodgkin Lymphoma in Ganp-Transgenic Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai、Rezano、Okada、Ohtsuki、Kawashima、Tsukamoto、Suzuki、Kohara、Takeya、Sakaguchi、Kuwahara
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 1 ページ: 204-204
  • DOI: 10.3390/cancers12010204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of MCL1, c-myc, and cyclin D2 protein degradation in ponatinib-induced cytotoxicity against T315I(+) Ph+leukemia cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Chisato、Sobue Sayaka、Kawamoto Yoshiyuki、Nishizawa Yuji、Ichihara Masatoshi、Abe Akihiro、Hayakawa Fumihiko、Suzuki Motoshi、Nozawa Yoshinori、Murate Takahsi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525 号: 4 ページ: 1074-1080
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Divergent lncRNA MYMLR regulates MYC by eliciting DNA looping and promoter-enhancer interaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Kajino T, Shimamura T, Gong S, Yanagisawa K, Ida L, Nakatochi M, Griesing S, Shimada Y, Kano K, Suzuki M, Miyano S
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 38 号: 17 ページ: 1-13
  • DOI: 10.15252/embj.201798441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROR1-CAVIN3 interaction required for caveolae-dependent endocytosis and pro-survival signaling in lung adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hayashi M, Ida L, Yamamoto M, Lu C, Kajino T, Cheng J, Nakatochi M, Isomura H, Yamazaki M, Suzuki M, Fujimoto T, Takahashi T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - 号: 26 ページ: 5142-5157
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0785-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCL2 inhibitor ABT-199 and JNK inhibitor SP600125 exhibit synergistic cytotoxicity against imatinib-resistant Ph+ ALL cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue C, Sobue S, Aoyama Y, Mizutani N, Kawamoto Y, Nishizawa Y, Ichihara M, Abe A, Hayakawa F, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 15 ページ: 69-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CERS6 and CEBPg required for cell migration and metastasis through an alteration in the ceramide metabolic profile. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanxiao Shi, Toshiyuki Takeuchi, Atsuko Niimi, Yasuyoshi Mizutani, Taisuke Kajino, Shuta Tomida, Takashi Takahashi, Motoshi Suzuki
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] Roles of gamma-glutamylcyclotransferase in the regulation of CSC properties and metastatic abilities in breast cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takanori Hayashi, Masao Maeda, Motoshi Suzuki, Naoya Asai, Yohei Shimono
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] POLD4 pathway is required for repair of CDDP-induced DNA damage. (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Niimi, Yasuyoshi Mizutani, Toshiyuki Takeuchi, Motoshi Suzuki
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] Adipocytes enhance cancer stem cell-like properties in ovarian cancers through MCP1. (2021)
  • 著者名/発表者名: Manaka Yano, Masao Maeda, Eiji Nishio, Shiori Takusagawa, Takanori Hayashi, Motoshi Suzuki, Naoya Asai, Takuma Fujii, Hideyuki Saya, Yohei Shimono
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] Application of organoids to breast cancer research (2021)
  • 著者名/発表者名: Yohei Shimono, Tatsunori Nishimura, Seishi Kono, Naoki Shibuya, Takanori Hayashi, Hisano Yanagi, Takashi Watanabe, Masao Maeda, Yoshihiro Kakeji, Kenji Kawada, Naoya Asai, Shintaro Takao, Hironobu Minami, Yuko Kijima, Motoshi Suzuki, Noriko Gotoh
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisano Yanagi, Takashi Watanabe, Tatsunori Nishimura, Takanori Hayashi, Seiji Okada, Motoshi Suzuki, Hironobu Minami, Akira Suzuki, Kenji Kawada, Noriko Gotoh, Yohei Shimono
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Gamma-glutamylcyclotransferase as a novel regulator of cancer stem cell properties in breast cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Takanori Hayashi, Masao Maeda, Seiji Okada, Motoshi Suzuki, Yohei Shimono
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] A suppressor role of POLD4, the smallest subunit of DNA polymerase d complex, in lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Niimi, Yasuyoshi Mizutani, Toshiyuki Takeuchi, Motoshi Suzuki
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] CEBPg and YBX1 regulate lung cancer metastasis via CERS6 expression and lamellipodia formation (2020)
  • 著者名/発表者名: 47.CEBPg and YBX1 regulate lung cancer metastasis via CERS6 expression and lamellipodia formation
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] DNAポリメラーゼδ複合体サブユニットPOLD4の肺がん発生における役割解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新美敦子、岩瀬咲良、竹内俊幸、水谷泰嘉、鈴木元
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] 病変組織内の特異的抗体産生細胞を可視化する「酵素抗原法」の技術開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水谷泰嘉、塩竈和也、竹内俊幸、新美敦子、石含笑、稲田健一、鈴木元
  • 学会等名: 第60回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [学会発表] nanoLC-MS を用いたインタクトタンパク質の翻訳後修飾解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加納圭子,新美敦子, 鈴木元, 小林宏資, 和田啓男, 桑田啓子
  • 学会等名: 第70回日本電気泳動学会総会
• [学会発表] DNA polymerase delta and cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M
  • 学会等名: Fidelity, Mutations in Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A metastasis protein CERS6 is transcriptionally regulated by miR-101 and YB-1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hanxiao Shi, Toshiyuki Takeuchi, Atsuko Niimi, Yasuyoshi Mizutani, Takashi Murate, Takashi Suzuki, Motoshi Suzuki
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [図書] がん生物学イラストレイテッド 第２版 (p185-192) (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 正史:湯浅 保仁 ( 分担執筆： 水谷泰嘉、鈴木元)
  • 総ページ数: 504
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758120968
• [図書] がん生物学イラストレーテッド（がんとmicroRNAセクション） (2019)
  • 著者名/発表者名: 水谷泰嘉、鈴木元
  • 出版者: 羊土社
• [備考] ようこそ 分子腫瘍学講座のHPへ
  • URL: http://info.fujita-hu.ac.jp/~motosuzu/index.html
• [産業財産権] がん転移抑制剤 (2019)
  • 発明者名: 鈴木元、竹内俊幸、高橋隆、磯村久徳、小泉惠子、安藤隆幸
  • 権利者名: 学校法人藤田学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019