ATL発症クローンの同定・解析に基づく病因解明と個別化検査法の確立

• 研究課題/領域番号: 18H02733
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 長谷川 寛雄 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (00398166)
• 研究分担者: 斎藤 益満 国立感染症研究所, 血液・安全性研究部, 主任研究官 (20571045) ; 柳原 克紀 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40315239) ; 今泉 芳孝 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (40404305) ; 佐々木 大介 長崎大学, 病院(医学系), 技術職員 (90624784)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: HTLV-1 / 成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL） / 発症クローン / クロナリティ検査 / 成人T細胞白血病 / 組み込み部位 / 遺伝子検査 / ATL / 成人T 細胞白血病 / 組込み部位

研究成果の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）感染者の約5%が難治性の成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）を発症する。ATLの臨床診断におけるモノクロナリティの証明は、サザンブロット法に拠っている。本研究の目的はHTLV-1変異とヒトゲノムへの組込み部位を同時かつ簡便に検出可能な方法を樹立することである。これによりサザンブロット法の欠点を克服することである。我々はその基本となる方法を開発し、論文報告をおこなうことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）感染者の約5%が難治性の成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）を発症するが、その原因・機序は不明である。ATLの臨床診断における腫瘍性獲得の証明は、サザンブロット法に拠っているが欠点（大量のDNAを要し、工程が複雑、感度が不十分、結果報告に時間を要するなど）も多いことが問題であった。本研究によりHTLV-1変異とヒトゲノムへの組込み部位を同時かつ簡便に検出可能な方法を樹立することができた。これによりATL症例におけるHTLV-1 変異とHTLV-1組込み部位解析がより簡便になり、発症原因・機序の解明に役立てることができる。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishio Takashi、Kumar Sarvesh、Shimono Joji、Daenthanasanmak Anusara、Dubois Sigrid、Lin Yuquan、Bryant Bonita、Petrus Michael N.、Bachy Emmanuel、Huang Da Wei、Yang Yandan、Green Patrick L.、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Yokota Takashi、Hatanaka Kanako C.、Hatanaka Yutaka、Tanaka Shinyaら
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 号: 10 ページ: 1541-1556
  • DOI: 10.1182/blood.2021012734
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAS‐116 (pimitespib), a heat shock protein 90 inhibitor, shows efficacy in preclinical models of adult T‐cell leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikebe Emi、Shimosaki Shunsuke、Hasegawa Hiroo、Iha Hidekatsu、Tsukamoto Yoshiyuki、Wang Yu、Sasaki Daisuke、Imaizumi Yoshitaka、Miyazaki Yasushi、Yanagihara Katsunori、Hamaguchi Isao、Morishita Kazuhiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 2 ページ: 684-696
  • DOI: 10.1111/cas.15204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tocilizumab has no direct effect on cell lines infected with human T-cell leukemia virus type 1. (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Fukui S, Koga T, Sasaki D, Hasegawa H, Yanagihara K, Okayama A, Nakamura T, Kawakami A, Nakamura H. Tocilizumab has no direct effect on cell lines infected with human T-cell leukemia virus type 1.
  • 雑誌名: J Int Med Res. 巻: 49 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/03000605211002083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Flow cytometry assay for the detection of single-copy DNA in human lymphocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Uno Naoki、Kaku Norihito、Morinaga Yoshitomo、Hasegawa Hiroo、Yanagihara Katsunori
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 48 号: 15 ページ: e86-e86
  • DOI: 10.1093/nar/gkaa515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A high-throughput detection method for the clonality of Human T-cell leukemia virus type-1-infected cells in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Hasegawa H, Yamauchi S, Nakagawa S, Sasaki D, Nao N, Tanio M, Wada Y, Matsudaira T, Momose H, Kuramitsu M, Yamagishi M, Nakashima M, Nakahata S, Iha H, Ogata M, Imaizumi Y, Uchimaru K, Morishita K, Watanabe T, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 112 号: 3 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02935-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 targets human placental trophoblasts in seropositive pregnant women (2020)
  • 著者名/発表者名: Tezuka Kenta、Fuchi Naoki、Okuma Kazu、Tsukiyama Takashi、Miura Shoko、Hasegawa Yuri、Nagata Ai、Komatsu Nahoko、Hasegawa Hiroo、Sasaki Daisuke、Sasaki Eita、Mizukami Takuo、Kuramitsu Madoka、Matsuoka Sahoko、Yanagihara Katsunori、Miura Kiyonori、Hamaguchi Isao
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 11 ページ: 6171-6186
  • DOI: 10.1172/jci135525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Methodology for Assessing Tumor Clonality of Adult T Cell Leukemia/Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa T, Uno N, Sasaki D, Kaku N, Sakamoto K, Kosai K, Hasegawa H, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev. 巻: 19 ページ: 463-473
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2020.10.015
  • NAID: 120006980751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oligosecretory Primary Plasma Cell Leukemia with Atypical Morphological Abnormality (2019)
  • 著者名/発表者名: Toriyama E, Imaizumi Y, Tsuruda K, Itonaga H, Sato S, Ando K, Sawayama Y, Hasegawa H, Hata T, Niino D, Yanagihara K, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 15 ページ: 2213-2217
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2472-18
  • NAID: 130007686846
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effect of In Vitro Hemolysis on Measurement of Cell-Free DNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura F, Uno N, Chiang PC, Kaku N, Morinaga Y, Hasegawa H, Yanagihara K
  • 雑誌名: J Appl Lab Med 巻: 4(2) 号: 2 ページ: 235-240
  • DOI: 10.1373/jalm.2018.027953
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exploring the microbiota of upper respiratory tract during the development of pneumonia in a mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Y, Take Y, Sasaki D, Ota K, Kaku N, Uno N, Sakamoto K, Kosai K, Miyazaki T, Hasegawa H, Izumikawa K, Mukae H, Yanagihara K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14(9) 号: 9 ページ: e0222589-e0222589
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0222589
  • NAID: 120006988400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diversity of cell phenotypes among MT-2 cell lines affects the growth of U937 cells and cytokine production (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Hajime、Umekita Kunihiko、Hashikura Yuuki、Umeki Kazumi、Yamamoto Ikuo、Aratake Yatsuki、Saito Mineki、Hasegawa Hiroo、Yanagihara Katsunori、Okayama Akihiko
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 32 号: 2 ページ: 185-192
  • DOI: 10.1007/s13577-018-00231-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of reference material with assigned value for human T-cell leukemia virus type 1 quantitative PCR in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M、Okuma K、Nakashima M、Sato T、Sasaki D、Hasegawa H、Umeki K、Kubota R、Sasada K、Sobata R、Matsumoto C、Kaneko N、Tezuka K、Matsuoka S、Utsunomiya A、Koh KR、Ogata M、Ishitsuka K、Taki M、Nosaka K、Uchimaru K、Iwanaga M、Sagara Y、Yamano Y、Okayama A、Miura K et al
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 62 号: 10 ページ: 673-676
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12644
  • NAID: 40021702629
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural course of HTLV-1 proviral DNA levels in carriers during pregnancy (2018)
  • 著者名/発表者名: Fuchi N, Miura K, Tsukiyama T, Sasaki D, Ishihara K, Tsuruda K, Hasegawa H, Miura S, Yanagihara K, Masuzaki H
  • 雑誌名: Journal of Infectious Diseases 巻: 217 号: 9 ページ: 1383-1389
  • DOI: 10.1093/infdis/jiy017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete Sequences of the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Proviral Genomes from Newly Established Adult T-Cell Leukemia Cell Lines in Oita Prefecture, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto T, Ikebe E, Ogata M, Kohno K, Kuramitsu M, Sato Y, Fife N, Matsumoto T, Yahiro T, Ikeda M, Kusano S, Okayama A, Hori M, Hijiya N, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Moriyama M, Ahmed K, Hasegawa H, Nishizono A, Saito M, Iha H
  • 雑誌名: Genome Announcements 巻: 6 号: 25
  • DOI: 10.1128/genomea.00090-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫のクローン構成を評価する新規方法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山川 智弘, 佐々木 大介, 太田 賢治, 加勢田 富士子, 長谷川 寛雄, 柳原 克紀
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 新規開発した HTLV-1 クロナリティ解析技術の ATL リスク評価法としての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 斎藤 益満、和田 悠作、佐藤 知雄、長谷川 寛雄、松平 崇弘、直 亨則、今泉 芳孝、森下 和広、渡邊 俊樹、山野 嘉久
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 新規 HTLV-1 クロナリティ解析法（RAISING 法）による ATL の病態解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本 成良、斎藤 益満、佐々木 大介、山内 俊輔、今泉 芳孝、長谷川 寛雄、宮﨑 泰司、栁原 克紀
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 寛解 17 年後に再発した成人 T 細胞白血病・リンパ腫 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村 紗央里、加藤 丈晴、村山 直也、佐藤 信也、安東 恒史、松本 成良、佐々木 大介、澤山 靖、三好 寛明、今泉 芳孝、長谷川 寛雄、柳原 克紀、大島 孝一、宮﨑 泰司
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 次世代HTLV-1クロナリティ解析法(RAIS1)の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内 俊輔、斎藤 益満,、長谷川 寛雄、佐々木 大介、渕上 麻衣、森 沙耶香、鶴田 一人、今泉 芳孝、宮崎 泰司、柳原 克紀
  • 学会等名: 日本検査血液学会
• [学会発表] AML with t(8;21)(q22;q22.1)における細胞抗原発現の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林田 章也、長谷川 寛雄、鶴田 一人、森 沙耶香、渕上 麻衣、山内 俊輔、岡本 南、高田 侑実、松本 慧介、柳原 克紀
  • 学会等名: 日本検査血液学会
• [学会発表] HTLV-1キャリアに対する血漿miRNAを用いたATL発症スクリーニング検査の確立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 新野 大介、佐々木 大介、山内 俊介、長谷川 寛雄、柳原 克紀、岩永 正子
  • 学会等名: 日本病理学会
• [学会発表] ランダムインテグレーション評価法（RAIS2）の開発と検査・解析サービスの展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤 益満、長谷川 寛雄、佐々木 大介、山内 俊輔、和田 悠作、松平 崇弘
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] キャリア妊婦におけるHTLV-1 経胎盤感染の実態解明の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 手塚 健太、淵 直樹、大隈 和、築山 尚史、長谷川 ゆり、長谷川 寛雄、佐々木 大介、三浦 生子、東島 愛、佐々木 永太、水上 拓郎、倉光 球、松岡 佐保子、増﨑 英明、三浦 清徳、浜口 功
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 ウイルス組み込み配列の決定およびクローン特異的定量PCR 法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山川 智弘、宇野 直輝、賀来 敬仁、坂本 啓、森永 芳智、長谷川 寛雄、栁原 克紀
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Combination of lenalidomide and epigenetic drug against hematologic malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊波 英克、池辺 詠美、下﨑 俊介、ファイフ ニコール、ファジャード リンゼイ、堀 光雄、長谷川 寛雄、 泥谷 直樹、塚本 義之、守山 正胤、草野 秀一、斎藤 益満、森下 和宏
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 次世代HTLV-1 クロナリティ解析法(RAIS1)の開発とその進捗 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内 俊輔、長谷川 寛雄、斎藤 益満、佐々木 大介、今泉 芳孝、柳原 克紀
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染におけるモノクロナリティと挿入部位を同定する新しい検査法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 寛雄、斎藤 益満、今泉 芳孝、宮﨑 泰司
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1のモノクローナル組込みと挿入部位を同定する新しい検査法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 寛雄、斎藤 益満、今泉 芳孝、宮﨑 泰司
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 次世代HTLV-1 クロナリティ解析法の開発とその応用に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤益満、山内俊輔、佐々木大介、長谷川寛雄
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 次世代HTLV-1クロナリティ解析法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内俊輔、斎藤益満 、長谷川寛雄、佐々木大介、賀来敬仁、宇野直輝、森永芳智、今泉芳孝、宮﨑泰司、栁原克紀
  • 学会等名: 第65回日本臨床検査医学会学術集会