GVHDにおける多臓器線維化因子IL-26を標的とした抗線維化薬開発の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 18H02782
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大沼 圭 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10396872)
• 研究分担者: 森本 幾夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (30119028) ; 岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871) ; 岩尾 憲明 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00309139)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: IL-26 / 慢性GVHD / 線維化 / 造血幹細胞移植 / 肺線維症 / GVHD / 臓器線維症

研究成果の概要

慢性炎症や組織の老化による糖尿病性腎症、動脈硬化性・加齢性腎硬化症、慢性閉塞性肺疾患等の臓器線維症が益々増加する。全身臓器の線維化の制御は再生医療を実現するためにも必要不可欠であり、生活習慣病や希少免疫難病の進展を予防し国民の健康寿命の延伸にも直結する重要な治療標的である。本研究では、従来のマウスモデルでは見逃されていたヒト細胞独自の線維化メカニズムを同定し、IL-26に基づく安全で有効性の高い革新的抗線維化療法を開発する成果を得た。これにより、これまで治療困難であった臓器線維症の画期的な創薬に繋がる。またiPS細胞等の再生医療に対しても適切な臓器再生の場を提供することができる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

臓器の線維化は、慢性炎症や加齢による組織の老化と密接な関連があり、臓器線維症は今後益々増加する疾患である。現在、特発性肺線維症に対する抗線維化薬としてピルフェニドンとニンテダニブが薬事承認を受けている。しかし、消化管・皮膚障害、血栓症等の重篤な副作用が出現する。一方、本研究の標的分子IL-26は、線維化カスケードループの最上流に位置するエフェクタ分子という点で画期的な抗線維化薬の創薬シーズであり、われわれは、治療困難であった臓器線維症の独創的な創薬に繋がる成果を得た。国民の健康寿命の延伸と健康格差の縮小に貢献し、またiPS細胞等の再生医療に対しても適切な臓器再生の場を提供することができる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Florida/Vanderbilt University(米国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] University of Florida/Vanderbilt University(米国)
• [雑誌論文] CD26/Dipeptidyl Peptidase IV and Its Multiple Biological Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Pan Kelsey、Ohnuma Kei、Morimoto Chikao、Dang Nam H
  • 雑誌名: Cureus 巻: 13
  • DOI: 10.7759/cureus.13495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum soluble CD26/DPP4 titer variation is a potential prognostic biomarker in cancer therapy with a humanized anti-CD26 antibody. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Hatano R, Hirota N, Isambert N, Trillet-Lenoir V, You B, Alexandre J, Zalcman G, Valleix F, Podoll T, Umezawa Y, Takao S, Iwata S, Hosono O, Taguchi T, Yamada T, Dang NH, Ohnuma K, Angevin E, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biomark Res 巻: 9 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s40364-021-00273-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of novel monoclonal antibodies with specific binding affinity for denatured human CD26 in formalin-fixed paraffin-embedded and decalcified specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Yamada T, Madokoro H, Otsuka H, Komiya E, Itoh T, Narita Y, Iwata S, Yamazaki H, Matsuoka S, Dang NH, Morimoto C
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 14 号: 6 ページ: e0218330-e0218330
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0218330
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological effects of IL-26 on T cell-mediated skin inflammation, including psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Narita Y, Aune TM, Dang NH, Matsuoka S, Naito H, Tominaga M, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 139 号: 4 ページ: 878-889
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.09.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rheumatic diseases associated with immune checkpoint inhibitors in cancer immunotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 29 ページ: 721-732
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of novel anti-IL-26 neutralizing monoclonal antibodies for the treatment of inflammatory diseases including psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Okamoto S, Komiya E, Iwata S, Aune TM, Dang NH, Kuwahara-Arai K, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: MAbs 巻: 11 ページ: 1428-1442
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DPP8 is a novel therapeutic target for multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Tatekoshi A, Takada K, Iyama S, Kamihara Y, Jawaid P, Rehman MU, Noguchi K, Kondo T, Kajikawa S, Arita K, Wada A, Murakami J, Arai M, Yasuda I, Dang NH, Hatano R, Iwao N, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 18094-18094
  • DOI: 10.1038/s41598-019-54695-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caveolin-1, a binding protein of CD26, is essential for the anti-inflammatory effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on human and mouse macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromura Munenori、Nohtomi Kyoko、Mori Yusaku、Kataoka Hideo、Sugano Marika、Ohnuma Kei、Kuwata Hirotaka、Hirano Tsutomu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 223-229
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel role for CD26/dipeptidyl peptidase IV as a therapeutic target (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Itoh T, Iwao N, Kaneko Y, Yamada T, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 23 号: 9 ページ: 1754-1779
  • DOI: 10.2741/4671
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting CD26 suppresses proliferation of malignant mesothelioma cell via downmodulation of ubiquitin-specific protease 22. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Yamazaki H, Hatano R, Yamada T, Kaneko Y, Xu CW, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 504 号: 2 ページ: 491-498
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.193
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 9.Endomorphin preferentially induces mechanical alloknesis under the control of DPPIV enzyme (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Takumi Itoh, Kotaro Honda, Yayoi Kamata, Sumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga, Haruna Otsuka, Nobuaki Takahashi, Kei Ohnuma, Mitsutoshi Tominaga, Chikao Morimoto, Kenji Takamori
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Interleukin-26-targeted therapy for the control of chronic GVHD (2018)
  • 著者名/発表者名: Hating R, Otsuka H, Komiya E, Itoh T, Iwao I, Yamada T, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスのステロイド減量困難例における CD26陰性T細胞サブセットの増加について (2018)
  • 著者名/発表者名: 波多野 良, 大沼 圭, 石井 智徳, 伊藤 匠, 岩田 哲史, 奥村 康, 関川 巖, 森本 幾夫
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 難治性自己免疫疾患における新規炎症性サイトカインIL-26の役割と分子標的療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 匠, 波多野 良, 大沼 圭, 岩田 哲史, 奥村 康, 森本 幾夫
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [図書] Regulation of proliferation of malignant mesothelioma cells by CD26-cyclophilin A molecular complex. In: Advanced in Medicine and Biology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Hatano R, Nakano K, Yamada T, Yamazaki H, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 総ページ数: 283
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
  • ISBN: 9781536166903
• [図書] THE USE OF THE HUMANIZED ANTI-CD26 MONOCLONAL ANTIBODY YS110 AS A NOVEL TARGETED THERAPY FOR REFRACTORY CANCERS AND IMMUNE DISORDERS (2018)
  • 著者名/発表者名: Hating R, Ohnuma K, Yamada T, Okamoto T, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • 総ページ数: 272
  • 出版者: Nova Scientific Publishers
  • ISBN: 9781536133486
• [備考] 順天堂大学大学院 免疫病・がん先端治療学講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科 免疫病・がん先端治療学講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/
• [産業財産権] 抗癌剤への抵抗性改善剤 (2020)
  • 発明者名: 森本幾夫、大沼圭、伊藤匠、波多野良、金子有太郎
  • 権利者名: ワイズ・エー・シー株式会社、学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-099449
  • 出願年月日: 2020
  • 外国
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害剤 (2019)
  • 発明者名: 大沼圭、森本幾夫、波多野良
  • 権利者名: 大沼圭、森本幾夫、波多野良
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-004480
  • 出願年月日: 2019