NASH・肥満関連肝癌の特異的代謝変化に基づく基礎的病態解明から前臨床試験まで

• 研究課題/領域番号: 18H02789
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中川 勇人 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00555609)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝細胞癌 / アシルカルニチン / SREBP / 脂質代謝 / ビタミンD / 脂質生合成経路 / metabolic reprogramming / NASH

研究成果の概要

本研究では、NASH肝癌の病態解析に基づき、脂質代謝経路を基軸とした新たな治療法やバイオマーカーを探索するとともに、新規化合物を用いた前臨床試験を行った。結果、次のような成果が得られた。①血清アシルカルニチン分画はNASHのバイオマーカーとなり得る、②SREBP阻害作用を有するビタミンD誘導体を新規合成し、in vivoにおける脂肪肝改善効果を確認した、③しかしNASHモデルマウスにおいて強力にSCAP-SREBP経路を阻害することはむしろ肝臓の病態を悪化させる可能性がある、④NASHモデルマウスにおいて、骨髄球特異的にASK1をKOすることにより肝発癌を抑制できることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究結果によって、NASHの病態を反映する血清バイオマーカーを同定することができ、さらにNASHの治療につながり得る脂肪酸合成を標的とした新規化合物の導出に成功した。しかしながらマウスモデルにおける検討では、強力すぎる脂質生合成の阻害はかえってNASHの病態を悪化させる可能性を示唆する結果が得られた。このことは今後のNASHの治療戦略を考えるうえで、重要な示唆を与えるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Immunomodulation by Inflammation during Liver and Gastrointestinal Tumorigenesis and Aging (2021)
  • 著者名/発表者名: Nao Nagai, Yotaro Kudo, Daisuke Aki, Hayato Nakagawa, Koji Taniguchi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 5 ページ: 2238-2238
  • DOI: 10.3390/ijms22052238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid Metabolism in Oncology: Why It Matters, How to Research, and How to Treat. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Y, Nakagawa H, Koike K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 13 号: 3 ページ: 474-474
  • DOI: 10.3390/cancers13030474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Post-treatment cell-free DNA as a predictive biomarker in molecular-targeted therapy of hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka T、Nakagawa H、Hayata Y、Wake T、Yamada T、Nishibatake Kinoshita M、Nakagmi R、Sato M、Minami T、Uchino K、Enooku K、Kudo Y、Tanaka Y、Kishikawa T、Otsuka M、Tateishi R、Koike K
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: - 号: 5 ページ: 01773-4
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01773-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a VDR-Silent Vitamin D Derivative That Impairs SREBP in Vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Kawagoe F, Mendoza A, Hayata Y, Asano L, Kotate K, Mototani S, Kawamura S, Kurosaki S, Akagi Y, Takemoto Y, Nagasawa K, Nakagawa H, Uesugi M, Kittaka A.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered serum acylcarnitine profile is associated with the status of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and NAFLD-related hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Enooku Kenichiro、Nakagawa Hayato、Fujiwara Naoto、Kondo Mayuko、Minami Tatsuya、Hoshida Yujin、Shibahara Junji、Tateishi Ryosuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47216-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid Metabolic Reprogramming in Hepatocellular Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Hayata Y, Kawamura S, Yamada T, Fujiwara N, Koike K.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 10 号: 11 ページ: 447-447
  • DOI: 10.3390/cancers10110447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ケミカルバイオロジーに基づくNAFLDに対する新規治療法の創出；人工ビタミンD誘導体による脂肪肝抑制効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人、小池和彦
  • 学会等名: 第56回肝臓学会総会
• [学会発表] Inhibition of SCAP/SREBP-mediated lipogenesis exacerbates liver injury in murine NASH model via disturbance of phospholipid metabolism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura S, Nakagawa H, Koike K
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] NASH病態進展における脂質生合成経路の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川村聡、中川勇人、小池和彦
  • 学会等名: 第27回JDDW
• [学会発表] 2.Clinical applications of liquid biopsy as a novel biomarker in hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Hayato Nakagawa, Kazuhiko Koike
  • 学会等名: JDDW International Session
• [学会発表] 3.NASH・肥満関連肝癌に特異的な脂質代謝リプログラミングに基づく病態解明とバイオマーカー探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人、小池和彦
  • 学会等名: 第55回肝臓学会総会
• [学会発表] 4.Metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma for adaptation to lipid-rich environment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayato Nakagawa
  • 学会等名: JSH-EASL Joint Session
• [学会発表] NASH・肥満関連肝癌におけるlipid metabolic reprogramming (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人、小池和彦
  • 学会等名: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 癌種特異的脂質代謝リプログラミングを標的とした新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人、小池和彦
  • 学会等名: 第5回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD患者241症例における血清アシルカルニチン精密分析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川勇人、榎奥健一郎、小池和彦
  • 学会等名: 酸化ストレスと肝研究会
• [産業財産権] 3.ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの検出又はリスクの予測方法、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを検出するための診断薬キット (2018)
  • 発明者名: 中川勇人
  • 権利者名: 中川勇人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2019
• [産業財産権] 4.脂肪性肝疾患の検出又はリスクの予測方法、脂肪性肝疾患を検出するための診断薬キット及びバイオマーカー (2018)
  • 発明者名: 中川勇人
  • 権利者名: 中川勇人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2019
• [産業財産権] 脂肪性肝疾患の検出又はリスクの予測方法、脂肪性肝疾患を検出するための診断薬キット (2018)
  • 発明者名: 中川勇人、榎奥健一郎、藤原直人、小池和彦、曲尾直樹、青木泰仁
  • 権利者名: 中川勇人、榎奥健一郎、藤原直人、小池和彦、曲尾直樹、青木泰仁
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの検出又はリスクの予測方法、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを検出するための診断薬キット及び対象における肝線維化の進行度を判定するための診断薬キット (2018)
  • 発明者名: 中川勇人、榎奥健一郎、藤原直人、小池和彦、曲尾直樹、青木泰仁
  • 権利者名: 中川勇人、榎奥健一郎、藤原直人、小池和彦、曲尾直樹、青木泰仁
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国