肝臓における細胞死を起点とした細胞間コミュニケーションと病態形成

• 研究課題/領域番号: 18H02795
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 竹原 徹郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70335355)
• 研究分担者: 阪森 亮太郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10644685) ; 疋田 隼人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20623044)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 肝細胞 / ミトコンドリアDNA / 非アポトーシス型細胞死 / マクロファージ / 肝星細胞 / 酸化ストレス / GDF15 / Gab1 / オートファジー / アポトーシス / 肝発癌 / 細胞死 / ネクローシス

研究成果の概要

肝細胞アポトーシス刺激では、ミトコンドリアからミトコンドリアDNAが放出される。非アルコール性脂肪性肝疾患では肝細胞のDNase II酵素活性が低下しており、ミトコンドリアDNA分解が不十分となり、TRL9を介した非アポトーシス細胞死が誘導されることが明らかとなった。その他、肝細胞とマクロファージとの相互作用による肝細胞障害増悪機序、肝癌細胞と肝星細胞との相互作用による肝がん細胞増殖促進機序、肝細胞アポトーシスによって誘導される酸化ストレスが腫瘍形成に与える影響、肝細胞におけるGab1によるアポトーシス抑制機序を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで肝細胞のアポトーシスについては、Bcl-2ファミリータンパクによるミトコンドリア経路を主とした制御が広く知られていたが、本研究成果の遂行により、生体内における肝細胞アポトーシスは他の分子や周辺細胞などを介して、複雑に制御されていることが明らかとなった。また、アポトーシスと非アポトーシス型細胞死が同じアポトーシス刺激から誘導されることも明らかとなり、今後肝疾患病態の解明や新たな治療薬開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Gab1 in livers with persistent hepatocyte apoptosis has an antiapoptotic effect and reduces chronic liver injury, fibrosis and tumorigenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Hikita H, Saito Y, Myojin Y, Sato K, Urabe M, Kurahashi T, Shiode Y, Sakane S, Murai K, Nozaki Y, Kodama T, Sakamori R, Yoshida Y, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: in press 号: 6 ページ: G958-G968
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00370.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Persistent hepatocyte apoptosis promotes tumorigenesis from diethylnitrosamine-transformed hepatocytes through increased oxidative stress, independent of compensatory liver regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Hikita H, Tanaka S, Fukumoto K, Urabe M, Sato K, Myojin Y, Doi A, Murai K, Sakane S, Saito Y, Kodama T, Sakamori R, Tatsumi T, Takehara T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 3363-3363
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83082-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic Stellate Cells in Hepatocellular Carcinoma Promote Tumor Growth Via Growth Differentiation Factor 15 Production (2021)
  • 著者名/発表者名: Myojin Y, Hikita H, Sugiyama M, Sasaki Y, Fukumoto K, Sakane S, Makino Y, Takemura N, Yamada R, Shigekawa M, Kodama T, Sakamori R, Kobayashi S, Tatsumi T, Suemizu H, Eguchi H, Kokudo N, Mizokami M, Takehara T.
  • 雑誌名: Gastroenterology . 巻: 160 号: 5 ページ: 1741-1754
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Forkhead Box M1 Transcription Factor Drives Liver Inflammation Linking to Hepatocarcinogenesis in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi Tomohide、Yoshida Yuichi、Ogura Satoshi、Egawa Mayumi、Furuta Kunimaro、Hikita Hayato、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Kiso Shinichi、Kamada Yoshihiro、Wang I-Ching、Eguchi Hidetoshi、Morii Eiichi、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Kalinichenko Vladimir V.、Tatsumi Tomohide、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 9 号: 3 ページ: 425-446
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.10.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DNase II activated by the mitochondrial apoptotic pathway regulates RIP1-dependent non-apoptotic hepatocyte death via the TLR9/IFN-β signaling pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoshinobu、Hikita Hayato、Nozaki Yasutoshi、Kai Yugo、Makino Yuki、Nakabori Tasuku、Tanaka Satoshi、Yamada Ryoko、Shigekawa Minoru、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Tatsumi Tomohide、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 26 号: 3 ページ: 470-486
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0131-6
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 肝癌微小環境における肝星細胞のオートファジーを介したGDF15の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] アダプター蛋白Gab1は肝細胞アポトーシス・肝線維化・肝発癌を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 水谷直揮、疋田隼人、齋藤義修、吉田雄一、小玉尚宏、阪森亮太郎、巽智秀、竹原徹郎
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Hepatic stellate cell autophagy promotes HCC progression via GDF15 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita, Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Tasuku Nakabori, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The Digital International Liver Congress of the European Association for the Study of the Liver
  • 国際学会
• [学会発表] 肝星細胞がオートファジー依存的に分泌するGDF15は肝細胞癌の進展に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、小玉尚宏、牧野祐紀、阪森亮太郎、巽智秀、溝上雅史、江口英利、竹原徹郎
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] GDF15 secreted by hepatic stellate cells accelerates HCC progression in an autophagy-dependent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita , Masaya Sugiyama, Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Masashi Mizokami, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The Liver Meeting Digital Experience
  • 国際学会
• [学会発表] HCC promotes autophagy in hepatic stellate cells, leading to HCC progression via IL-6/STAT3 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita ,Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Yoshinobu Saito, Tasuku Nakabori, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The 54rd International Liver Congress of the European Association for the Study of the Liver
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性肝疾患におけるマクロファージ由来TNF-αは肝細胞における非アポトーシス型の肝細胞死誘導と酸化ストレス誘導により肝発癌を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 義修，疋田 隼人，工藤 慎之輔，野崎 泰俊，牧野 祐紀，中堀 輔，山田涼子，小玉 尚宏，阪森 亮太郎，巽 智秀，竹原 徹郎
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 持続的肝細胞アポトーシスは、酸化ストレス依存的にジエチルニトロサミンによるDNA損傷を持続させ腫瘍形成を促進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 野﨑泰俊、疋田隼人、田中聡司、水谷直揮、明神悠太、坂根貞嗣、 牧野祐紀、中堀輔、齋藤義修、小玉尚宏、阪森亮太郎、巽智秀、竹原徹郎
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝癌発育進展における肝星細胞オートファジーの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝星細胞のオートファジーがNASH肝癌の発育進展に与える影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 明神悠太、疋田隼人、竹原徹郎
  • 学会等名: 第26回 肝細胞研究会
• [学会発表] The autophagy in hepatic stellate cell promotes carcinogenesis and fibrosis in liver via IL6-STAT3 pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuta Myojin, Hayato Hikita ,Takahiro Kodama, Yuki Makino, Ryoko Yamada, Tasuku Nakabori, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi,Tetsuo Takehara
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019 (AASLD2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子FoxM1を標的とした新規NASH治療法の可能性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 倉橋知英、吉田雄一、竹原徹郎
  • 学会等名: 第23回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 肝癌微小環境における肝星細胞の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、明神悠太、牧野祐紀、小玉尚宏、竹原徹郎
  • 学会等名: 第33回肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [学会発表] 肝細胞アポトーシスに起因する慢性肝疾患におけるTNF-αの役割についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 義修，疋田 隼人，甲斐 優吾，野崎 泰俊，牧野 祐紀，中堀 輔，小玉 尚宏，阪森 亮太郎，巽 智秀，竹原 徹郎
  • 学会等名: 第54回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 慢性肝疾患においてTNF-αが肝細胞死に及ぼす影響についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 義修，疋田 隼人，野崎 泰俊，牧野 祐紀，中堀 輔，小玉 尚宏，阪森 亮太郎，巽 智秀，竹原 徹郎
  • 学会等名: 第25回 肝細胞研究会
• [学会発表] The impact of TNF-α on hepatocarcinogenesis related with continuous hepatocyte apoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinobu Saito, Hayato Hikita, Yuta Myojin, Yasutoshi Nozaki, Yuki Makino, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Persistent hepatocyte apoptosis accelerates diethylnitrosamine(DEN)-induced liver tumor formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasutoshi Nozaki, Hayato Hikita, Satoshi Tanaka, Yuta Myojin, Yuki Makino, Yoshinobu Saito, Takahiro Kodama, RYotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Continuous hepatocyte apoptosis accelerates diethylnitrosamine-induced liver tumor development via oxidative stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasutoshi Nozaki, Hayato Hikita, Satoshi Tanaka, Naoki Mizutani, Sadatsugu Sakane, Yuki Makino, Tasuku Nakabori, Yoshinobu Saito, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: AASLD 2018 The Liver meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of TNF-α-induced non-apoptotic cell death on hepatocarcinogenesis related with continuous hepatocyte apoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinobu Saito, Hayato Hikita, Yasutoshi Nozaki, Yuki Makino, Tasuku Nakabori, Minoru Shigekawa, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
  • 学会等名: AASLD 2018 The Liver meeting
  • 国際学会