TM変異体による新規血管内皮保護薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18H02844
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: トロンボモジュリン / 血管内皮細胞 / thrombomodulin / SOS / transplantation

研究成果の概要

トロンボモジュリン（TM）は主に血管内皮細胞に発現して血液凝固を負に制御する糖蛋白で複数の領域から構成されている。TMの細胞外領域を遺伝子組み換え技術を用いて作製したrecombinant TM（ｒTM）は播種性血管内凝固の治療薬として日本で臨床使用されている。われわれはrTMに血管内皮保護作用があることに気付きその作用機序と活性部位を明らかにする研究に着手した。その結果、TMの上皮細胞増殖因子様領域の19アミノ酸構造に血管新生作用と細胞保護作用があることを見出すことに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

造血細胞移植は白血病をはじめ難治性血液がんに根治をもたらし得る画期的な治療法であるが、血管内皮細胞障害に起因する血栓性微小血管症や肝類洞閉塞症候群などによる非再発死亡が多く、その治療成績は未だ満足できるものではない。今回我々が見出した19アミノ酸を使用することで血管内皮細胞障害に起因する移植関連合併症を予防でき、移植成績の向上が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Xuzhou Medical University(中国)
• [雑誌論文] Aurka deficiency in the intestinal epithelium promotes age-induced obesity via propionate-mediated AKT activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sun N, Meng F, Zhao J, Li X, Li R, Han J, Chen X, Cheng W, Yang X, Kou Y, Zheng K, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Biol Sci. 巻: 17 号: 5 ページ: 1302-14
  • DOI: 10.7150/ijbs.56477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting HLA-F suppresses the proliferation of glioma cells via a reduction in hexokinase 2-dependent glycolysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Sun N, Li R, Sang X, Li X, Zhao J, Han J, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Biol Sci. 巻: 17 号: 5 ページ: 1263-76
  • DOI: 10.7150/ijbs.56357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloproliferative neoplasm-driving Calr frameshift promotes the development of pulmonary hypertension in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minakawa K, Yokokawa T, Ueda K, Nakajima O, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Tomita Y, Miura S, Sato Y, Mimura K, Sugimoto K, Nakazato K, Nollet KE, Ogawa K, Ikezoe T, Hashimoto Y, Takeishi Y, Ikeda K.
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 14 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/s13045-021-01064-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aurka loss in CD19+ B cells promotes megakaryocytopoiesis via IL-6/STAT3 signaling-mediated thrombopoietin production. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Wang C, Sun N, Pan S, Li R, Li X, Zhao J, Tong H, Tang Y, Han J, Qiao J, Qiu H, Wang H, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Theranostics. 巻: 11 号: 10 ページ: 4655-71
  • DOI: 10.7150/thno.49007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromosomal translocation t(11;14) and p53 deletion induced by the CRISPR/Cas9 system in normal B cell-derived iPS cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Azami, Naohiro Tsuyama, Yu Abe, Misaki Sugai-Takahashi, Ken-Ichi Kudo, Akinobu Ota, Karnan Sivasundaram , Moe Muramatsu, Tomonari Shigemura, Megumi Sasatani, Yuko Hashimoto, Shigehira Saji, Kenji Kamiya, Ichiro Hanamura, Takayuki Ikezoe, Masafumi Onodera, Akira Sakai.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 5216-5216
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84628-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypofibrinogenemia is associated with a high degree of risk in infectious diseases: a post-hoc analysis of post-marketing surveillance of patients with disseminated intravascular coagulation treated with thrombomodulin alfa. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawasugi K, Wada H, Honda G, Kawano N, Uchiyama T, Madoiwa S, Takezako N, Suzuki K, Seki Y, Ikezoe T, Iba T, Okamoto K.
  • 雑誌名: Thromb J. 巻: 19 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s12959-021-00264-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JAK2V617F Mutation Promoted IL-6 Production and Glycolysis via Mediating PKM1 Stabilization in Macrophages. (2021)
  • 著者名/発表者名: Li R, Sun N, Chen X, Li X, Zhao J, Cheng W, Hua H, Fukatsu M, Mori H, Takahashi H, Ohkawara H, Fukami M, Okamoto M, Hamazaki Y, Zheng K, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 33628203-33628203
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.589048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in COVID-19 patients: a scoping review. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Ohkawara H, Togawa R, Rikimaru M, Shibata Y, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 3 ページ: 320-29
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03084-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dasatinib induces endothelial-to-mesenchymal transition in human vascular-endothelial cells: counteracted by cotreatment with bosutinib. (2021)
  • 著者名/発表者名: Alkebsi L, Wang X, Ohkawara H, Fukatsu M, Mori H, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 3 ページ: 441-455
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03034-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advances in the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in haematological malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 1 ページ: 34-44
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02992-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal timing of apheresis for the efficient mobilization of peripheral blood progenitor cells recruited by high-dose granulocyte colony-stimulating factor in healthy donors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Satoshi、Ohkawara Hiroshi、Minakawa Keiji、Fukatsu Masahiko、Mori Hirotaka、Takahashi Hiroshi、Harada-Shirado Kayo、Ohara Yoshihiro、Takahashi Nobuhisa、Mochizuki Kazuhiro、Sano Hideki、Nollet Kenenth E、Ogawa Kazuei、Ohto Hitoshi、Kikuta Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Transfusion and Apheresis Science 巻: - 号: 3 ページ: 102737-102737
  • DOI: 10.1016/j.transci.2020.102737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the Association Between Resolution of Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) and Treatment Outcomes in Post-Marketing Surveillance of Thrombomodulin Alpha for DIC With Infectious Disease and With Hematological Malignancy by Organ Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawano N, Wada H, Uchiyama T, Kawasugi K, Madoiwa S, Takezako N, Suzuki K, Seki Y, Ikezoe T, Hattori T, Okamoto K.
  • 雑誌名: Thromb J. 巻: - 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12959-020-0216-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Link Between interleukin-1β and Acute Myocardial Infarction in Chronic Myeloid Leukemia Patients Treated With Nilotinib: Cross-Sectional Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Sukegawa M, Fukatsu M, Sano T, Takahashi H, Harada K, Kimura S, Ohkawara H, Nakamura K, Mita M, Saito T, Hamazaki Y, Ohta M, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 99 号: 2 ページ: 359-361
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03896-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating Intranuclear Proteins May Play a Role in Development of Disseminated Intravascular Coagulation in Individuals With Acute Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada-Shirado K, Wang X, Mori H, Fukatsu M, Takahashi H, Shichishima-Nakamura A, Kimura S, Ohkawara H, Yamada S, Ito T, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 111 号: 3 ページ: 378-387
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02798-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] オーバービュー (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 6 ページ: 646-646
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.646
  • NAID: 130007675223
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] 造血幹細胞移植後のTMA診療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池添 隆之
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 10 ページ: 2307-2314
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.2307
  • NAID: 130007496845
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-217 sensitizes chronic myelogenous leukemia cells to tyrosine kinase inhibitors by targeting pro-oncogenic anterior gradient 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Pan Bin、Yang Jing、Wang Xiangmin、Xu Kailin、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 68 ページ: 80-88.e2
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2018.09.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical effects of recombinant thrombomodulin and defibrotide on sinusoidal obstruction syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yakushijin Kimikazu、Ikezoe Takayuki、Ohwada Chikako、
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 54 号: 5 ページ: 674-680
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0304-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoprotective and pro-angiogenic functions of thrombomodulin are preserved in the C loop of the fifth epidermal growth factor-like domain (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Xiangmin、Pan Bin、Honda Goichi、Wang Xintao、Hashimoto Yuko、Ohkawara Hiroshi、Xu Kailin、Zeng Lingyu、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 103 号: 10 ページ: 1730-1740
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.184481
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Defibrotide Stimulates Angiogenesis and Protects Endothelial Cells from Calcineurin Inhibitor-Induced Apoptosis via Upregulation of AKT/Bcl-xL. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Pan B, Hashimoto Y, Ohkawara H, Xu K, Zeng L, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Thromb Haemost 巻: 118 ページ: 161-173
• [学会発表] DIC離脱と転帰の相関に関するトロンボモジュリンアルファ製造販売後調査での感染症DICおよび造血器腫瘍DICを対象とした解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河野徳明, 和田英夫, 内山俊正, 川杉和夫, 窓岩清治, 竹迫直樹, 鈴木 圭, 関 義信, 池添隆之, 服部 剛, 岡本好司
  • 学会等名: 第14回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [学会発表] 造血器腫瘍に合併するDICへの核内蛋白の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王 新涛, 森 博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • 学会等名: 第14回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [学会発表] 臨床に直結するDIC検査学 「急性白血病に合併するDICの発症機序について」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 学会等名: 第21回 日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 感染症型DICにおける低フィブリノゲン血症は予後不良である (2020)
  • 著者名/発表者名: 和田英夫, 内山俊正, 川杉和夫, 窓岩清治, 竹迫直樹, 鈴木 圭, 関 義信, 池添隆之, 岡本好司, 射場敏明, 河野徳明
  • 学会等名: 第42回 日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 日本血栓止血学会DIC診断基準2017年版の有用性の評価と新規予後予測マーカーの検索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 学会等名: 第42回 日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Stimulation of GPR15 on vascular endothelial cells mediates angiogenesis and cytoprotective function (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Fukatsu, Xintao Wang , Lobna Alkebsi, Hiroshi Ohkawara, Goichi Honda, Takayuki Ikezoe.
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)2019
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating intranuclear proteins may play a role in development of disseminated intravascular coagulation in individuals with acute leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kayo Harada-Shirado, Xintao Wang , Masahiko Fukatsu, Hiroshi Takahashi , Akiko Shichishima-Nakamura , Satoshi Kimura, HiroshiOhkawara , Shingo Yamada, Takashi Ito, Takayuki Ikezoe.
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)2019
  • 国際学会
• [学会発表] 抗がん化学療法に発症する凝固異常症への核内蛋白の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王新涛, 森博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Recombinant human soluble thrombomodulin protects vascular endothelial cells from radiation-induced DNA damage (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiangmin Wang, Xintao Wang, Takakazu Kawase, Goichi Honda, Hiroshi Ohkawara, Takayuki Ikezoe
  • 学会等名: 64th Annual ISTH SSC Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A critical role of growth arrest-specific gene 6-Mer axis in the pathogenesis of endothelial damage contributing to thrombotic microangiopathy associated with graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Furukawa, Wang Xintao, Hiroshi Ohkawara, Masahiko Fukatsu, Lobna Alkebsi, Hideyoshi Noji, Kazuei Ogawa, Takayuki Ikezoe
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [図書] 造血細胞移植ガイドラインSOS/TA-TMA (2019)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 出血傾向を主訴に来院した高齢患者への対応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 文光社
• [図書] 類洞閉塞症候群（SOS) (2019)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] DICと鑑別が必要な疾患 血栓性微小血管症（TMA) (2019)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 播腫性血液内凝固（DIC) (2019)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 造血幹細胞移植後の免疫凝固異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大河原浩、池添隆之
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 高齢者の凝固異常症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代、池添隆之
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [産業財産権] 新規ポリペプチド及びその用途 (2018)
  • 発明者名: 池添隆之・本田剛一
  • 権利者名: 福島県立医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国