| 研究課題/領域番号 |
18H02871
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
島田 光生 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10216070)
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| 研究分担者 |
平山 明由 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任講師 (00572405)
常山 幸一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10293341)
池本 哲也 徳島大学, 病院, 特任准教授 (20398019)
安友 康二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (30333511)
濱田 康弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (30397830)
齋藤 裕 徳島大学, 病院, 特任助教 (50548675)
片桐 豊雅 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (60291895)
森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)
居村 暁 徳島大学, 病院, 特任教授 (90380021)
親泊 政一 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (90502534)
岩橋 衆一 徳島大学, 病院, 特任助教 (30531751)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | 脂肪肝炎 / 肝再生 / 肝微小環境 / 脂肪組織 / 腸肝関連 / 肝不全 / NASH / NAFLD |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、NASH肝切除後・マージナル部分肝移植後再生機能不全のメカニズムの解明とともに、統合的治療戦略を確立するものである。
1)NASHマウスモデルにおける検討：TSODマウス(2型DMモデルで6ヶ月にNASH発症、12ヶ月以降に100%肝腫瘍発生)に生後7wからTU100（MFD・TU100; 2.7%混餌）投与したところ、個体差はあるが6ヶ月後NASH発症を抑制し(肝内脂肪変性・炎症・ballooning)した。また肝内炎症性サイトカイン（IL-6・IL-1β）も有意に抑制した。 さらにTU100投与により腸内細菌叢における短鎖脂肪酸産生職制菌genus Blautia増加（遺伝子Methylationとも相関）・（steatosis改善）で増加するgenus Dorea減少（炎症性腸疾患でも増加）が確認され、NASH制御への可能性が示唆された。
2) 肥満手術の効果：肥満・糖尿病ラットにDuodeno-jejunal bypass導入することにより、腸内細菌叢変化とともに、インスリン抵抗性改善・NASH改善を認めるとともに腸管バリア機能（claudin-1）が維持された。ヒトsleeve胃切除（肥満手術・手術時NASH）でも術後AST/ ALT、FIB4index、肝/脾比は改善された。
3) 3D培養による分離肝細胞保護、ADSCから肝細胞・胆管細胞分化：ADSCから肝細胞・胆管細胞分化研究を継続中で、肝細胞に関しては分化プロトコール20日目にアルブミン産生細胞にまで分化させることができた。自己細胞治療の応用へ向けて研究継続中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NASH/NAFLDにおける肝steatosis・線維化制御・炎症性サイトカインの制御に関する新たな知見を得た。障害肝の病態に関して、肝内だけでなく肝外臓器環境の制御が有用である可能性を示すとともに、ひいてはそれらが全身状態の改善にも寄与することが示唆されている。さらに、細胞治療の可能性についてもADSCからの肝細胞分化に成功しており、今後、胆管細胞分化にも着手し、自己細胞治療の応用へ向けて検討する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
NASH/NAFLD制御に関する検討を肝内・肝外の病態ともに着目して、各種薬剤・LED照射について進めるとともに、肝切除モデルを用いた実験にも移行する予定である。またADSCからの肝構成細胞分化研究も進め、3D培養によるオルガネラ作成・自己移植治療も展開し、統合的治療戦略の確立を目指す予定である。
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