スキルス胃癌組織構築機序の解明と治療開発：骨髄細胞と癌幹細胞による間質形成の解析

• 研究課題/領域番号: 18H02883
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 八代 正和 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60305638)
• 研究分担者: 中前 博久 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30364003)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: スキルス胃癌 / CXCL1 / CXCR2 / 線維芽細胞 / 骨髄由来細胞 / 癌間質形成 / 癌間質 / 癌幹細胞 / 骨髄由来間質細胞 / 治療標的 / 癌間質細胞 / 骨髄細胞 / 癌関連線維芽細胞 / CD271 / 予後予測因子 / 間質増生

研究成果の概要

スキルス胃癌は癌関連線維芽細胞(CAF)の増生を伴いながら増殖進展し、このCAFが難治性に関与している。本研究は、スキルス胃癌におけるCAF形成メカニズムを明らかにし、その機序に基づくCAF抑制法によるスキルス胃癌の治療薬開発を目的とした。本研究により、スキルス胃癌のCAF形成は骨髄由来細胞が関与していること、また、スキルス胃癌細胞が産生するCXCL1が骨髄細胞のCXCR2に作用することでCAFが増生することを明らかにした。事実、CXCR2阻害剤がスキルス胃癌マウスの増殖進展を抑制した。この成果により、CXCL1-CXCR2シグナル抑制が、スキルス胃癌治療法開発に有望であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

スキルス胃癌細胞の産生するCXCL1が間葉系幹細胞のCXCR2に作用してCAF増生を招来するメカニズムを世界に先駆けて明らかにした。この成果に基づき、CXCR2阻害あるいはスキルス胃癌細胞産生のCXCL1を阻害してCAF増生を抑制するスキルス胃癌治療法が開発されれば、比較的若年に発症する難治癌であるスキルス胃癌の予後が改善されるため、社会的意義が大きい。

研究成果

• [国際共同研究] University of Helsinki/Department of Pathology Helsinki/Department of Surgery, Helsinki(フィンランド)
• [雑誌論文] Crosstalk Between Cancer Associated Fibroblasts and Cancer Cells in Scirrhous Type Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Yuichiro、Yashiro Masakazu、Moyano-Galceran Lidia、Sugimoto Atsushi、Ohira Masaichi、Lehti Kaisa
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 10 ページ: 568557-568557
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.568557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani Jaffer A, Tan Patrick, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 16 ページ: 3222-3235
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3803
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serine Threonine Kinase 11/Liver Kinase B1 Mutation in Sporadic Scirrhous-type Gastric Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Yashiro M, Sera T, Yamamoto Y, Kushitani Y, Sugimoto A, Kushiyama S, Togano S, Kuroda K, Okuno T, Murakami Y, Ohira M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 41 号: 11 ページ: 1616-1623
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa031
  • NAID: 120007007731
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer Extracellular Vesicles Contribute to Stromal Heterogeneity by Inducing Chemokines in Cancer-Associated Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Yamamoto Y, Sakamoto N, Shimomura I, Kogure A, Kumazaki M, Yokoi A, Yashiro M, Kiyono T, Yanagihara K, Takahashi RU, Hirakawa K, Yasui W, Ochiya T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 28 ページ: 5566-5579
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0832-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of candidates for driver oncogenes in scirrhous‐type gastric cancer cell lines (2019)
  • 著者名/発表者名: Sai Eirin、Miwa Yoshiyuki、Takeyama Reina、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Yashiro Masakazu、Seto Yasuyuki、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 8 ページ: 2643-2651
  • DOI: 10.1111/cas.14111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High tissue MMP14 expression predicts worse survival in gastric cancer, particularly with a low PROX1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasurinen Aaro、Gramolelli Silvia、Hagstrm Jaana、Laitinen Alli、Kokkola Arto、Miki Yuichiro、Lehti Kaisa、Yashiro Masakazu、Ojala P?ivi M.、B?ckelman Camilla、Haglund Caj
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 16 ページ: 6995-7005
  • DOI: 10.1002/cam4.2576
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The clinicopathological significance of Thrombospondin-4 expression in the tumor microenvironment of gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Kenji、Yashiro Masakazu、Sera Tomohiro、Yamamoto Yurie、Kushitani Yukako、Sugimoto Atsushi、Kushiyama Syuhei、Nishimura Sadaaki、Togano Shingo、Okuno Tomohisa、Tamura Tatsuro、Toyokawa Takahiro、Tanaka Hiroaki、Muguruma Kazuya、Ohira Masaichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 11 ページ: 0224727-0224727
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0224727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Clinicopathological Significance of the CXCR2 Ligands, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7, and CXCL8 in Gastric Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: YAMAMOTO YURIE、KURODA KENJI、SERA TOMOHIRO、SUGIMOTO ATSUSHI、KUSHIYAMA SHUHEI、NISHIMURA SADAAKI、TOGANO SHINGO、OKUNO TOMOHISA、YOSHII MAMI、TAMURA TATSURO、TOYOKAWA TAKAHIRO、TANAKA HIROAKI、MUGURUMA KAZUYA、OHIRA MASAICHI、YASHIRO MASAKAZU
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 12 ページ: 6645-6652
  • DOI: 10.21873/anticanres.13879
  • 査読あり
• [雑誌論文] 231.A Pretreatment-Free, Polymer-Based Platform Prepared by Molecular Imprinting and Post-Imprinting Modifications for Sensing Intact Exosomes (2019)
  • 著者名/発表者名: K Mori, M Hirase, T Morishige, E Takano, H Sunayama, Y Kitayama, S Inubushi, R Sasaki, M Yashiro, and T Takeuchi
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl. 巻: 58 号: 6 ページ: 1612-1615
  • DOI: 10.1002/anie.201811142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage-mediated transfer of cancer-derived components to stromal cells contributes to establishment of a pro-tumor microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Umakoshi M, Takahashi S, Itoh G, Kuriyama S, Sasaki Y, Yanagihara K, Yashiro M, Maeda D, Goto A, Tanaka M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38(12): 号: 12 ページ: 2162-2176
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0564-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of the Lysyl Oxidase Members Lysyl Oxidase Like 1, 3, and 4 in Gastric Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasashima Hiroaki、Yashiro Masakazu、Okuno Tomohisa、Miki Yuichiro、Kitayama Kisyu、Masuda Go、Kinoshita Haruhito、Morisaki Tamami、Fukuoka Tatsunari、Hasegawa Tsuyoshi、Sakurai Katsunobu、Toyokawa Takahiro、Kubo Naoshi、Tanaka Hiroaki、Muguruma Kazuya、Hirakawa Kosei、Ohira Masaichi
  • 雑誌名: Digestion 巻: 98 号: 4 ページ: 238-248
  • DOI: 10.1159/000489558
  • 査読あり
• [雑誌論文] 222.Clinico-pathological significance of exosome marker CD63 expression on cancer cells and stromal cells in gastric cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Yashiro M, Okuno T, K Kuroda, S Togano, Hirakawa K, Ohira M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 9 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202956
  • 査読あり
• [学会発表] Bone marrow-derived stromal cells in the tumor microenvironment might be associated with the progression of gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 109th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] CD9-positive exosomes from cancer-associate fibroblasts (CAFs) stimulate the migration ability of diffuse-type of gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] CD9-positive exosomes from cancer-associate fibroblasts (CAFs) stimulate the migration ability of diffuse-type of gastric cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M.
  • 学会等名: 11th JCA-AACR Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Pyruvate Kinase Isozymes M2 and Glutaminase Might Be Promising Molecular Targets for the Treatment of Gastric Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 108th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 6.Targeting tumor microenvironment in gastric cancer treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M.
  • 学会等名: KNGCA week 2018 (Seoul ,Korea)
  • 招待講演
• [備考] 大阪公立大学大学院医学研究科 癌分子病態制御学講座 ホームページ
  • URL: https://ganbunshi.com/
• [備考] www.med.osaka-cu.ac.jp/ocum-surgery/research
• [備考] 癌分子病態制御学
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/surgical-oncology/cancer/research_expense.html#geriatric04