リン酸イオン供与膜輸送体・酵素群に対する副甲状腺ホルモンの骨特異的作用

• 研究課題/領域番号: 18H02964
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57010:常態系口腔科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 網塚 憲生 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (30242431)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 石灰化 / リン酸供与膜輸送体 / 副甲状腺ホルモン / 骨芽細胞 / 微細構造

研究成果の概要

本研究は、石灰化骨基質の構成要素であるリン酸供給に対する副甲状腺ホルモン（PTH）の作用を検討した。PTH投与マウスでは、TNAP、ENPP1、ANKなどのリン酸供与膜輸送体・酵素およびSIBLING familyの発現を上昇させることで基質石灰化を亢進させていた。一方、低リン血症を示すNaPiIIa/IIcマウスでは、リン酸供与膜輸送体・酵素群の発現に変化がなく骨量が減少したが、Phex変異を有するHypマウスでは、未石灰化領域が広範囲に存在していた。以上、PTHはリン酸の供与を上昇させ、Phex/SIBLINGを介して石灰化を調節すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会を迎えた現在、骨をはじめとする運動器の健康維持はヒトの健康寿命を延ばすうえで大きく貢献すると思われる。特に、骨強度に深く関与する骨基質石灰化は、血清カルシウム(Ca)とリンによって規定されると考えられているが、血清Ca濃度はほぼ一定に維持されていることから、血清リン濃度変化による骨基質石灰化が注目を浴びている。特に、骨基質石灰化において、骨代謝に影響を与える副甲状腺ホルモンによるリン酸供与作用の検索は、基礎研究から骨基質石灰化のメカニズムを解明することに繋がり、正常あるいは病的石灰化において重要な情報を与えると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Frequent administration of abaloparatide shows greater gains in bone anabolic window and bone mineral density in mice: A comparison with teriparatide. (2021)
  • 著者名/発表者名: Makino A., Hasegawa T., Takagi H., Takahashi Y., Hase N., Amizuka N.
  • 雑誌名: Bone. 巻: 142巻 ページ: 115651-115651
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115651
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered immunolocalization of FGF23 in murine femora metastasized with human breast carcinoma MDA-MB-231 cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A., Hasegawa T., Hiraga T., Yamada T., Yimin, Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Imanishi Y., Kuroshima S., Sasaki M., Freitas PHL., Li M., Amizuka N., Yamazaki Y.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 810-823
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01220-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteocalcin is necessary for the alignment of apatite crystallites, but not glucose metabolism, testosterone synthesis, or muscle mass (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriishi Takeshi、Ozasa Ryosuke、Ishimoto Takuya、Nakano Takayoshi、Hasegawa Tomoka、Miyazaki Toshihiro、Liu Wenguang、Fukuyama Ryo、Wang Yuying、Komori Hisato、Qin Xin、Amizuka Norio、Komori Toshihisa
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 16 号: 5 ページ: 1008586-1008586
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteocytic Osteolysis in PTH-treated Wild-type and Rankl-/- Mice Examined by Transmission Electron Microscopy, Atomic Force Microscopy, and Isotope Microscopy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hongo H., Hasegawa T., Saito M., Tsuboi K., Yamamoto T., Sasaki M., Abe M., Freitas PHL., Yurimoto H., Udagawa N., Li M., Amizuka N.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 巻: 68 号: 10 ページ: 651-668
  • DOI: 10.1369/0022155420961375
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunocytochemical assessment of cell differentiation of podoplanin-positive osteoblasts into osteocytes in murine bone. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai T., Hasegawa T., Yimin, Yamamoto T., Hongo H., Abe M., Yoshida T., Yokoyama A., Freitas PHL., Li M., Yokoyama A., Amizuka N.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol. 巻: 155 号: 3 ページ: 369-380
  • DOI: 10.1007/s00418-020-01937-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intermittent PTH administration increases bone specific-blood vessels and surrounding stromal cells in murine long bones. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhao S., Hasegawa T., Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Haraguchi M., Freitas PHL., Li M., Tei K., Amizuka N.
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int. 巻: 108 号: 3 ページ: 391-406
  • DOI: 10.1007/s00223-020-00776-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of sodium-dependent Pi transporter/Npt2c on Pi homeostasis in klotho knockout mice different properties between juvenile and adult stages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanazaki A, Ikuta K, Sasaki S, Sasaki S, Koike M, Tanifuji K, Arima Y, Kaneko I, Shiozaki Y, Tatsumi S, Hasegawa T, Amizuka N, Miyamoto KI, Segawa H.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: Feb;8(3) 号: 3 ページ: 1-16
  • DOI: 10.14814/phy2.14324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocalcin is necessary for the alignment of apatite crystallites, but not glucose metabolism, testosterone synthesis, or muscle mass. (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriishi T., Ozasa R., Ishimoto T., Liu W., Hasegawa T., Amizuka N., Komori T.
  • 雑誌名: PLOS Genetics. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional morphology of the Golgi apparatus in osteoclasts: NADPase and arylsulfatase cytochemistry, and scanning electron microscopy using osmium maceration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T., Hasegawa H., Hongo H., Amizuka N.
  • 雑誌名: Microscopy 巻: 68巻3号 号: 3 ページ: 243-253
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfz003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 副甲状腺ホルモン製剤の骨形成作用について (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、宮本幸奈、山本知真也、網塚憲生
  • 雑誌名: 日本薬理学会雑誌 巻: 153 ページ: 16-21
  • NAID: 130007556041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eldecalcitol Causes FGF23 Resistance for Pi Reabsorption and Improves Rachitic Bone Phenotypes in the Male Hyp Mouse. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko I, Segawa H, Ikuta K, Hanazaki A, Fujii T, Tatsumi S, Kido S, Hasegawa T, Amizuka N, Saito H, Miyamoto KI.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 159(7) 号: 7 ページ: 2741-2758
  • DOI: 10.1210/en.2018-00109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histological Effects of the Combined Administration of Eldecalcitol and a Parathyroid Hormone in the Metaphyseal Trabeculae of Ovariectomized Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Yamamoto T., Sakai S., Miyamoto Y., Hongo H., Qiu Z., Abe M., Takeda S., Oda K., Freitas PHL., Li M., Endo K., Amizuka N.
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry & Cytochemistry 巻: 67 号: 3 ページ: 169-184
  • DOI: 10.1369/0022155418806865
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sequential Treatment with Eldecalcitol After PTH Improves Bone Mechanical Properties of Lumbar Spine and Femur in Aged Ovariectomized Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai S., Hongo H., Yamamoto T., Hasegawa T., Takeda S., Saito H., Endo K., Yogo Y., Amizuka N.
  • 雑誌名: Calcified Tissue International 巻: 104 号: 3 ページ: 251-261
  • DOI: 10.1007/s00223-018-0497-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGF23/klothoシグナルによる基質石灰化制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、宮本幸奈、邱 紫セン、阿部未来、本郷裕美、網塚憲生
  • 雑誌名: 日本骨粗鬆症学会雑誌 巻: 4 ページ: 134-136
  • 査読あり
• [学会発表] PTH間歇投与マウス大腿骨におけるpodoplanin/PHOSPHO1陽性骨芽細胞の局在 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中島悠斐、山本知真也、本郷裕美、網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会/第98回日本生理学会大会合同大会
• [学会発表] Remodeling/Modeling-based bone formationの組織学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 網塚憲生、長谷川智香、本郷裕美、山本知真也
  • 学会等名: 第40回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] 動物モデルを用いた骨組織再生の顕微学的検索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 公益社団法人日本セラミックス協会第33回秋季シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 骨血管連関からみた骨芽細胞系細胞の分化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、趙 申、吉野弘菜、阿部未来
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Abaloparatide promotes bone repair of vertebral defects in an overiectomized rat model of osteoporosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Makino A., Hasegawa T., Takagi H., Takahashi Y., Hase N., Amizuka N.
  • 学会等名: World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Abaloparatide promotes bone repair of vertebral defects in an overiectomized rat model of osteoporosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Makino A., Hasegawa T., Takagi H., Takahashi Y., Hase N., Amizuka N.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 副甲状腺ホルモン間歇投与による皮質骨多孔化の組織化学的検索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 阿部未来、山本知真也、本郷裕美、網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 第62 回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] モデリングおよび骨リモデリング領域の骨芽細胞の活性化における組織細胞学的検索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 阿部未来、長谷川智香、宇田川信之、網塚憲生
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] PTH投与による高骨代謝回転状態でのpodoplanin/PHOSPHO1陽性骨芽細胞の局在 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋悠斐、山本知真也、本郷裕美、網塚憲生、長谷川智香
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 椎体を欠損させた卵巣摘除ラットにおけるアバロパラチドの骨欠損修復促進作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 槙野彰人、長谷川智香、網塚憲生
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 歯科領域の骨再生における細胞学的・微細構造学的検索 －動物モデルの顕微解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 網塚憲生、本郷裕美、長谷川智香
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨血管連関における細胞間コミュニケーション (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、本郷裕美、山本知真也、網塚憲生
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Histochemical assessment for bone/vascular mineralization of kl/kl and αklotho-/- mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T.: Yamamoto T., Miyamoto Y., Qiu Z., Hongo H., Amizuka N.
  • 学会等名: The 7th Seoul Symposium on Bone Health & the 31th Spring Scientific Congress of the Korean Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular mechanism of abnormal mineralization of bone and aorta induced by the disrupted function of FGF23/klotho. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Miyamoto-Takasaki Y., Qiu Z., Yamamoto T., Amizuka N.
  • 学会等名: 97thGeneral Session & Exhibition of The International Association for Dental Research (IADR), 48th Annual Meeting of The AADR, 43rd Annual Meeting of THE CADR
  • 国際学会
• [学会発表] Histochemical assessment of abnormal mineralization in bone and aorta induced by disrupted FGF23/αklotho. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Yamamoto T., Miyamoto Y., Qiu Z., Hongo H., Amizuka N.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2019Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The biological effect of bone-specific blood vessels by intermittent PTH administration in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhao S., Hasegawa T., Tei K., Amizuka N.
  • 学会等名: 日本解剖学会第 65 回東北・北海道連合支部学術集会
• [学会発表] 骨粗鬆症モデルラットにおけるエルデカルシトール誘導性ミニモデリングの組織化学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、山本知真也、本郷裕美、武田 聡、坂井貞興、與語健二、松本義弘、網塚憲生
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Jansen 型PTH/PTHrP受容体変異トランスジェニックマウスの形態および機能異常解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下村-黒木淳子、梨田智子、森田貴雄、大島勇人、網塚憲生
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Abnormal Mineralization in Bone and Aorta Induced by the Disrupted Function of FGF23/klotho. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Miyamoto Y., Qiu Z., Yamamoto T., Amizuka N.
  • 学会等名: International Collaborative Symposium on Development of Human Resources in Practical Oral Health and Treatment
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Histological Assessment of Bone Formation Induced by the New Bone Prosthetic Material Contained Phosphorylated-Pullulan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Hongo H., Qiu Z., Miyamoto Y., Amizuka N.
  • 学会等名: International Collaborative Symposium on Development of Human Resources in Practical Oral Health and Treatment
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨基質石灰化におけるリン-FGF23-Klotho axis (2018)
  • 著者名/発表者名: 網塚憲生、長谷川智香、邱 紫セン、本郷裕美
  • 学会等名: 第63回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [図書] 副甲状腺・骨代謝疾患診療マニュアル改訂第2版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、宮本幸奈、網塚憲生
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823748
• [図書] 副甲状腺・骨代謝疾患診療マニュアル (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川智香、宮本幸奈、網塚憲生
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] CKD-MBD 3rd Edition (2018)
  • 著者名/発表者名: 網塚憲生、邱 紫セン、長谷川智香
  • 総ページ数: 320
  • 出版者: 日本メディカルセンター
  • ISBN: 9784888753081
• [備考] 北海道大学大学院歯学研究院 / 大学院歯学院 / 歯学部
  • URL: https://www.den.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学大学院歯学研究院 口腔健康科学分野 硬組織発生生物学教室
  • URL: https://www.den.hokudai.ac.jp/anatomy2/hokudai_d/index.html