先駆的癌性EMTマーカー分子の機能解析と口腔癌由来循環内腫瘍細胞の検出への応用

• 研究課題/領域番号: 18H02969
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 齋藤 正夫 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (90345041)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: EMT / TGF-β / がん / がん細胞 / 癌細胞分化 / 癌細胞の悪性化 / 癌細胞 / 転移 / 浸潤 / 上皮間葉転換 / がん細胞分化 / 口腔癌

研究成果の概要

がんの悪性度を促進する分子としてSnailとZEB1/2が知られ、悪性度の高い癌細胞は両分子の発現が高進している。本研究では、Etsファミリーの分子群が、巧みにSnailとZEB1/2を同時に発現調節することを明らかにした。そこで、現在もEts分子群を先駆的癌性EMTマーカー分子として位置づけるとともに、循環内腫瘍細胞における役割に検討を行っている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞は周囲の間質内に浸潤し、脈管内に侵入し、転移巣を形成する。この過程にEMTという現象が深く関与していることがわかっており、EMT転写因子によって制御されている。そこで本研究ではEMT転写因子の発現制御機構を検討し、Etsファミリー分子群が正と負に調節していることを見いだした。Ets1とEts2はEMTを促進する作用を、ESE1とESE3は抑制する作用を持っていた。したがって、原発巣でこれらの分子群の発現を検討することで、遠隔転移や循環内腫瘍細胞になりうる細胞を診断でき、悪性度をより詳細に評価できる点が学術的にまた社会的にも意義が高いところである。

研究成果

• [雑誌論文] Ets family proteins regulate the EMT transcription factors Snail and ZEB in cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Mai Koizumi、Endo Kaori、Itoh Yuka、Osada Asami Hotta、Kimura Yujiro、Ueki Koichiro、Yoshizawa Kunio、Miyazawa Keiji、Saitoh Masao
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: - 号: 7 ページ: 1353-1364
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct and indirect roles of GRWD1 in the inactivation of p53 in cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: 2. Ichikawa MK, Saitoh M
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: - 号: 6 ページ: 601-603
  • DOI: 10.1093/jb/mvac010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of protein tyrosine kinase 7 in oral squamous cell carcinoma: Clinicopathological correlation and prognosis relevance (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yujiro、Yoshizawa Kunio、Hotta‐Osada Asami、Moroi Akinori、Ishii Hiroki、Sakurai Daiju、Saitoh Masao、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo、Ueki Koichiro
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dental Research 巻: 8 号: 2 ページ: 506-512
  • DOI: 10.1002/cre2.553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of intercellular bridges in the depth of invasion measurement area is a novel negative prognostic factor for oral squamous cell carcinoma: A retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Kunio、Kimura Yujiro、Moroi Akinori、Ishii Hiroki、Sakurai Daiju、Saitoh Masao、Oishi Naoki、Kondo Tetsuo、Toyoura Masahiro、Ueki Koichiro
  • 雑誌名: Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 巻: - 号: 1 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2022.02.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EHF suppresses cancer progression by inhibiting ETS1-mediated ZEB expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaname Sakamoto, Kaori Endo, Kei Sakamoto, Kou Kayamori, Shogo Ehata, Jiro Ichikawa, Takashi Ando, Ryosuke Nakamura, Yujiro Kimura, Kunio Yoshizawa, Keisuke Masuyama, Tomoyuki Kawataki, Kunio Miyake, Hiroki Ishii, Tomonori Kawasaki, Keiji Miyazawa, and Masao Saitoh
  • 雑誌名: oncogenesis 巻: 10 号: 3 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41389-021-00313-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of platelet C-type lectin-like receptor 2 in promoting lung metastasis in osteosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Jiro Ichikawa, Takashi Ando, Tomonori Kawasaki, Tomoyuki Sasaki, Toshiaki Shirai, Nagaharu Tsukiji, Yujiro Kimura, Kaoru Aoki, Keiko Hayakawa, Katsue Suzuki-Inoue, Masao Saitoh, and Hirotaka Haro
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipidome-based rapid diagnosis with machine learning for detection of TGF-β signalling activated area in head and neck cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishii Hiroki、Saitoh Masao、Sakamoto Kaname、Sakamoto Kei、Saigusa Daisuke、Kasai Hirotake、Ashizawa Kei、Miyazawa Keiji、Takeda Sen、Masuyama Keisuke、Yoshimura Kentaro
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 122 号: 7 ページ: 995-1004
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0732-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addiction of mesenchymal phenotypes on the FGF/FGFR axis in oral squamous cell carcinoma cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Osada Asami Hotta、Endo Kaori、Kimura Yujiro、Sakamoto Kei、Nakamura Ryosuke、Sakamoto Kaname、Ueki Koichiro、Yoshizawa Kunio、Miyazawa Keiji、Saitoh Masao
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 11 ページ: e0217451-e0217451
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0217451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comparative analysis of Smad-responsive motifs identifies multiple regulatory inputs for TGF-β transcriptional activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Itoh Y, Koinuma D, Omata C, Ogami T, Motizuki M, Yaguchi SI, Itoh T, Miyake K, Tsutsumi S, Aburatani H, Saitoh M, Miyazono K, Miyazawa K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294 号: 42 ページ: 15466-15479
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009877
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Involvement of STAT3 and Ets1 in Snail induction by TGF-β. (2020)
  • 著者名/発表者名: 小泉 舞宮澤 恵二，斉藤 正夫
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] Diagnosis od activated TGF-b signaling in head and neck cancer by ambient mass spectrometry with machine lerning (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井裕貴、斉藤正夫
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会
• [学会発表] A novel point mutation of EHF functions as an EMT promoter via regulating ETS-ZEB pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaname Sakamoto, Keiji Miyazawa, and Masao Saitoh
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会
• [学会発表] 頭頸部癌細胞における ZEBとETSファミリー分子の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本要、宮澤恵二、斉藤正夫
  • 学会等名: 第３８回日本癌学会総会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌細胞におけるslug,snailの役割の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村亮介、斉藤正夫
  • 学会等名: 第５５回日本口腔組織培養学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌細胞におけるFGFR1cisoformの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀田麻美、中村亮介、吉澤邦夫、斉藤正夫
  • 学会等名: 第５５回日本口腔組織培養学会
• [学会発表] がんのheterogeneityとEMTシグナル (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤正夫
  • 学会等名: 日本口腔外科学会・関東支部学術集会
  • 招待講演