治療抵抗性口腔癌の根絶を目指したIL-6シグナル阻害による革新的放射線療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18H03005
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中山 秀樹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70381001)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: IL-6 / 放射線療法 / 口腔扁平上皮癌 / 放射線耐性 / IL-6シグナル / がん微小環境 / 口腔癌 / 治療抵抗性

研究成果の概要

トシリズマブ投与下での放射線照射は、ヌードマウスに移植したOSCC細胞やPDXモデルを用いた動物実験において、放射線の効果を増強し、有害事象である皮膚炎を減少させた。効果増強と有害事象減少の効果は、Nrf2抗酸化経路の活性制御による抗酸化力の減弱とIL-6発現の低下の影響によるものと考えられた。トシリズマブ投与下での放射線治療は、OSCC患者に対する効果的な新規治療法として臨床応用が大いに期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

OSCCに対するトシリズマブ併用の放射線療法の開発は世界発の試みである。トシリズマブは安全性や体内動態が確認された既存薬であり、ドラッグリポジショニングで臨床応用を図ることは、新薬の開発と比べてコスト面で大きな利点となる。放射線治療時にトシリズマブを同時に投与することにより、放射線の抗腫瘍効果を増強し、口腔粘膜炎や皮膚炎を軽くできることから、本研究結果は学術的・社会的に大きな意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Colonization of distant organs by tumor cells generating circulating homotypic clusters adaptive to fluid shear stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeshiro M, Shinriki S, Liu R, Nakachi Y, Komohara Y, Fujiwara Y, Ohtsubo K, Yoshida R, Iwamoto K, Nakayama H, Matsui H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 6150-6150
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85743-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Can MRI-derived depth of invasion predict nodal recurrence in oral tongue cancer? (2021)
  • 著者名/発表者名: Minamitake Anri、Murakami Ryuji、Sakamoto Fumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Hirosue Akiyuki、Kawahara Kenta、Yamana Keisuke、Nakayama Hideki、Toya Ryo、Shiraishi Shinya
  • 雑誌名: Oral Radiology 巻: - 号: 4 ページ: 641-646
  • DOI: 10.1007/s11282-020-00505-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postoperative delirium in patients undergoing tumor resection with reconstructive surgery for oral cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Kawahara Kenta、Nagata Masashi、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Tanaka Takuya、Obayashi Yuko、Sakata Junki、Nakashima Hikaru、Arita Hidetaka、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 14 号: 3 ページ: 60-60
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Onodera's prognostic nutritional index correlates with tumor immune environment and survival in patients with oral squamous cell carcinoma undergoing chemoradiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Ryoji、Gohara Shunsuke、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Hirosue Akiyuki、Kawahara Kenta、Kawaguchi Sho、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Nagata Masashi、Fukuma Daiki、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 13 号: 12 ページ: 100850-100850
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Compositional Shift of Oral Microbiota Following Surgical Resection of Tongue Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Shinya、Nagao Yuka、Ma Jiale、Asakawa Mikari、Yoshida Ryoji、Takeshita Toru、Hirosue Akiyuki、Yamashita Yoshihisa、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 10 ページ: 60084-60084
  • DOI: 10.3389/fcimb.2020.600884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of serum amylase and salivary cytokines in oral complications during chemoradiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Kenta、Hiraki Akimitsu、Arita Hidetaka、Takeshita Hisashi、Hirosue Akiyuki、Matsuoka Yuichiro、Sakata Junki、Obayashi Yuko、Nakashima Hikaru、Hirayama Mayumi、Nagata Masashi、Yoshida Ryoji、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: Online ahead of print 号: 6 ページ: 1564-1571
  • DOI: 10.1111/odi.13686
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Features of Disaster-Associated Direct Deaths during Recent Inland Earthquakes in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Naito Hisaki、Sueta Daisuke、Nakayama Hideki、Araki Eiichi、Tanihara Hidenobu、Kasaoka Shunji、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 251 号: 3 ページ: 169-173
  • DOI: 10.1620/tjem.251.169
  • NAID: 130007871484
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Hirosue Akiyuki、Nakamoto Masafumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Nagao Yuka、Nagata Masashi、Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 4 ページ: 580-590
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0907-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypofractionated palliative volumetric modulated arc radiotherapy with the Radiation Oncology Study Group 8502 “QUAD shot” regimen for incurable head and neck cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Toya Ryo、Saito Tetsuo、Yamaguchi Kohsei、Matsuyama Tomohiko、Watakabe Takahiro、Matsumoto Tadashi、Yoshida Ryoji、Hirosue Akiyuki、Murakami Daizo、Orita Yorihisa、Nakayama Hideki、Oya Natsuo
  • 雑誌名: Radiation Oncology 巻: 15 号: 1 ページ: 123-123
  • DOI: 10.1186/s13014-020-01548-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of adjuvant chemotherapy with S-1 in stage II oral squamous cell carcinoma patients: A comparative study using the propensity score matching method (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoji Yoshida, Masashi Nagata, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Masafumi Nakamoto, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Yuichiro Matsuoka, Junki Sakata, Hikaru Nakashima, Hidetaka Arita, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara, Ken Kikuchi, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: e0231656-e0231656
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231656
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FTO Demethylates Cyclin D1 mRNA and Controls Cell-Cycle Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Mayumi、Wei Fan-Yan、Chujo Takeshi、Oki Shinya、Yakita Maya、Kobayashi Daiki、Araki Norie、Takahashi Nozomu、Yoshida Ryoji、Nakayama Hideki、Tomizawa Kazuhito
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 号: 1 ページ: 107464-107464
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.03.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Expression of IGFBP-3 Reduces Radiosensitivity and Is Associated with Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Hirosue A, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Yamamoto T, Nagata M, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Toya R, Murakami R, Kuwahara Y, Fukumoto M, Nakayama H
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 494-494
  • DOI: 10.3390/cancers12020494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Features of Patients with Acute Aortic Dissection After an Earthquake ～Experience from The Kumamoto Earthquake 2016～ (2020)
  • 著者名/発表者名: Komorita Takashi、Fujisue Koichiro、Sueta Daisuke、Sakamoto Kenji、Yamamoto Eiichiro、Hashimoto Yoichiro、Sakamoto Tomohiro、Tsunoda Ryusuke、Uesugi Hideyuki、Suzuki Ryusuke、Naito Hisaki、Hanzawa Kazuhiko、Araki Eiichi、Nakayama Hideki、Kasaoka Shunji、Hokimoto Seiji、Fukui Toshihiro、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 33 (3) 号: 3 ページ: 261-268
  • DOI: 10.1093/ajh/hpz183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXP3 lymphocyte status may predict the risk of malignant transformation in oral leukoplakia (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Hirosue Akiyuki、Naito Hisaki、Takeshita Hisashi、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Ito Takaaki、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 32 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic Value of FDG-PET/CT for the Identification of Extranodal Extension in Patients With Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Toya, R. Saito, T. Matsuyama, T. Kai, Y. Shiraishi, S. Murakami, D. Yoshida, R. Watakabe, T. Sakamoto, F. Tsuda, N. Arimura, H. Orita, Y. Nakayama, H. Oya, N.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 40 号: 4 ページ: 2073-2077
  • DOI: 10.21873/anticanres.14165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability of MRI-Derived Depth of Invasion of Oral Tongue Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Ryuji、Shiraishi Shinya、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Yamana Keisuke、Hirosue Akiyuki、Uchiyama Yoshikazu、Nakayama Hideki、Yamashita Yasuyuki
  • 雑誌名: Academic Radiology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 30423-9
  • DOI: 10.1016/j.acra.2018.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of cancer invasion and growth via the C5a-C5a receptor system: Implications for cancer promotion by autoimmune diseases and association with cervical cancer invasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoneda M, Imamura R, Nitta H, Taniguchi K, Saito F, Kikuchi K, Ogi H, Tanaka T, Katabuchi H, Nakayama H, Imamura T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 17 ページ: 913-20
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Yoshida R, Hirosue A, Kawahara K, Sakata J, Arita H, Yamamoto T, Toya R, Murakami R, Hiraki A, Shinohara M, Ito T, Kuwahara Y, Nakayama H
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 41(3) 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1010428319826853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bladder cancer-associated cancer-testis antigen-derived long peptides encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th cell epitopes induced CD4+ T cells expressing converged T-cell receptor genes in vitro (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta Miki、Ueda Shohei、Yew Poh Yin、Fukuda Isao、Yoshimura Sachiko、Kishi Hiroyuki、Hamana Hiroshi、Hirayama Masatoshi、Yatsuda Junji、Irie Atsushi、Senju Satoru、Yuba Eiji、Kamba Tomomi、Eto Masatoshi、Nakayama Hideki、Nishimura Yasuharu
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 7 号: 4 ページ: 1415687-1415687
  • DOI: 10.1080/2162402x.2017.1415687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor budding as a novel predictor of occult metastasis in cT2N0 tongue squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Yamana Keisuke、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Nagata Masashi、Hirosue Akiyuki、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 76 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of CYLD promotes cell invasion via ALK5 stabilization in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Jono H, Maeshiro M, Nakamura T, Guo J, Li JD, Ueda M, Yoshida R, Shinohara M, Nakayama H, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 244 号: 3 ページ: 367-379
  • DOI: 10.1002/path.5019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of the image quality of turbo spin echo- and echo-planar diffusion-weighted images of the oral cavity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata K, Nakaura T, Okuaki T, Kidoh M, Oda S, Utsunomiya D, Namimoto T, Kitajima M, Nakayama H, Yamashita Y.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 97 号: 19 ページ: e0447-e0447
  • DOI: 10.1097/md.0000000000010447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Giant cell reparative granuloma of the mandibular condyle: A rare presentation and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Segami N, Ogi H, Nakayama H, Nojima T.
  • 雑誌名: Oral and Maxillofacial Surgery Cases 巻: 4 号: 4 ページ: 130-4
  • DOI: 10.1016/j.omsc.2018.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe interstitial pneumonia associated with anti-PD-1 immune checkpoint antibody after talc slurry pleurodesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata Shinya、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Kakiuchi Yosuke、Takaki Akira、Hirosue Akiyuki、Yoshida Ryoji、Saeki Sho、Fujii Kazuhiko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 56 号: 2 ページ: 195-198
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucinous adenocarcinoma with signet ring cell features of the sublingual gland: A case report with an immunohistochemical analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata Masashi、Kusafuka Kimihide、Yoshida Ryoji、Kawahara Kenta、Nakagawa Yoshihiro、Nakamoto Masafumi、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: - 号: 3 ページ: 252-6
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2017.12.008
  • 査読あり
• [学会発表] Research on overcoming radiation resistance of oral squamous cell carcinoma using anti-tumor virus and development of new treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: 郷原俊輔、吉田遼司、山名啓介、川口翔、永尾優果、平山真敏、川原健太、永田将士、廣末晃之、福間大喜、中山秀樹
  • 学会等名: 第65回 日本口腔外科学会
• [学会発表] Colonization of distant organs by mechanosensitive tumor cells via generation of stable circulating homotypic clusters (2020)
  • 著者名/発表者名: 前城 学、神力 悟、劉隣、仲地ゆたか、菰原義弘、藤原章雄、大坪和明、吉田遼司、中山秀樹、松井啓隆
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会
• [学会発表] Interactions of calcium with mitochondria contribute to cisplatin resistance in oral cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Hirayama, Kenata Kawahara, Akiyuki Hirosue, Satoru Shinriki, Ryoji Yoshida, Hirotaka Matsui and Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会
• [学会発表] E3 ubiquitin ligase Riplet suppresses T cell-mediated anti-tumor response despite the increased activity of T cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Asuka Iwamoto, Hirotake Tsukamoto, Hideki Nakayama, Hiroyuki Oshiumi
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会
• [学会発表] Development of a prediction system for delayed neck metastases of tongue cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Junki Inoue, Ryoji Yoshida, Junki Sakata, Kenta Kawahara, Masatoshi Hirayama, Akiyuki Hirosue, Masashi Nagata, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会
• [学会発表] 高度メカノセンシティブ腫瘍細胞は安定な循環ホモクラスター形成を介して遠隔臓器に定着する (2020)
  • 著者名/発表者名: 前城 学、神力 悟、劉隣、仲地ゆたか、菰原義弘、藤原章雄、大坪和明、吉田遼司、中山秀樹、松井啓隆
  • 学会等名: 第65回 日本口腔外科学会
• [学会発表] IL-6シグナル阻害剤トリシズマブは口腔扁平上皮癌の放射線感受性を増感する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松岡祐一郎
  • 学会等名: 日本口腔外科学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるトシリズマブの放射線感受性効果の検討(Investigation of the effect of tocilizumab on radiosensitivity in oral squamous cell carcinoma) (2018)
  • 著者名/発表者名: 有田 英生, 吉田 遼司, 松岡 祐一郎, 廣末 晃之, 永田 将士, 川原 健太, 坂田 純基, 中嶋 光, 川口 翔, 郷原 俊輔, 永尾 優果, 山名 啓介, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] IL-6はマウス由来の口腔扁平上皮癌細胞株において、放射線抵抗性に関与する(Interleukin-6 confers radioresistance phenotype on Sq-1979 cells: mouse-derived oral squamous cell carcinoma cell line) (2018)
  • 著者名/発表者名: 山名 啓介, 吉田 遼司, 坂田 純基, 松岡 祐一郎, 川原 健太, 有田 英生, 中嶋 光, 廣末 晃之, 川口 翔, 郷原 俊輔, 永尾 優果, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 抗酸化ストレス調節因子Nrf2は口腔扁平上皮癌の放射線耐性を制御する(Nrf2, anti-oxidative stress-regulatory factor, controls resistance to radiation in oral squamous cell carcinoma)(英語)( (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郎, 吉田 遼司, 廣末 晃之, 永田 将士, 川原 健太, 坂田 純基, 有田 英生, 中嶋 光, 平木 昭光, 篠原 正徳, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるIL-6、IL-6Rシグナリングによる放射線感受性効果の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有田 英生, 吉田 遼司, 松岡 祐一郎, 廣末 晃之, 永田 将士, 川原 健太, 中嶋 光, 坂田 純基, 郷原 俊輔, 永尾 優果, 川口 翔, 山名 啓介, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本口腔科学会