小胞体における活性酸素除去に関わる新たな分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H04002
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 株式会社生命誌研究館 (2020-2022); 京都産業大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 永田 和宏 株式会社生命誌研究館, その他部局等, 館長・顧問 (50127114)
• 研究分担者: 潮田 亮 京都産業大学, 生命科学部, 准教授 (30553367)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 43,940千円 (直接経費: 33,800千円、間接経費: 10,140千円); 2021年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2020年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2019年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2018年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円)
• キーワード: 小胞体 / 過酸化水素 / レドックス / 小砲体

研究成果の概要

我々は、ERdj5が酸化酵素Ero1からの電子を奪い、自身の還元力（電子）として利用する新しい電子伝達経路を明らかにした。さらに、Ero1から電子を奪うことで、小胞体内腔の過酸化水素生産量を減らすことを明らかにした。また、還元酵素ERp18は、通常、二量体として存在し、還元酵素として働くが、亜鉛イオンの結合に依存してオリゴマーを形成するとカタラーゼ様の活性を持つことを明らかにした。そしてERdj5およびERp18が協働する過酸化水素除去機構が、小胞体の新たなレドックス恒常性維持に重要な役割を果たすことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小胞体における新生ポリペプチドの生成と共役して不可避的に起こると考えられてきたH2O2産生が、全く新しい2つのステップで除去あるいは抑制されることが明らかになり、これまでまったく誰も考えなかった小胞体ストレス除去機構として、新規性、独創性、独自性のどの観点から学術的意義の高い成果を創出することができた。また、社会的意義に関しても、これまで注目されてこなかった小胞体から産生される過酸化水素除去機構が、細胞老化、個体老化または小胞体ストレスに起因する様々な疾患に影響を与える可能性がわかり、関連する疾患の治療法開発の足掛かりになるのではないかと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Redox states in the endoplasmic reticulum directly regulate the activity of calcium channel, inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (2023)
  • 著者名/発表者名: Shohei Fujii , Ryo Ushiodaa and Kazuhiro Nagata
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a stable antibody production system utilizing an Hspa5 promoter in CHO cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanemura Hiroki、Masuda Kenji、Okumura Takeshi、Takagi Eri、Kajihara Daisuke、Kakihara Hirofumi、Nonaka Koichi、Ushioda Ryo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 7239-7239
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11342-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ca2+ imbalance caused by ERdj5 deletion affects mitochondrial fragmentation (2021)
  • 著者名/発表者名: Riyuji Yamashita , Shohei Fujii , Ryo Ushioda , Kazuhiro Nagata
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20772-20772
  • DOI: 10.1038/s41598-021-99980-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the endoplasmic reticulum-resident, collagen-specific molecular chaperone Hsp47 in vertebrate cells and human disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Nagata K.
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 巻: 294(6) 号: 6 ページ: 2133-2141
  • DOI: 10.1074/jbc.tm118.002812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The AAA+ ATPase/ubiquitin ligase mysterin stabilizes cytoplasmic lipid droplets (2019)
  • 著者名/発表者名: Munechika Sugihara, Daisuke Morito, Shiori Ainuki, Yoshinobu Hirano, Kazutoyo Ogino, Akira Kitamura, Hiromi Hirata, Kazuhiro Nagata
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 218 号: 3 ページ: 949-960
  • DOI: 10.1083/jcb.201712120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A BRET-based assay reveals collagen-Hsp47 interaction dynamics in the endoplasmic reticulum and small-molecule inhibition of this interaction. (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Ito, M. Saito, M. Yoshida, K. Takeuchi, T. Doi & K. Nagata
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294(44) 号: 44 ページ: 15962-15972
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interactome Screening Identifies the ER Luminal Chaperone Hsp47 as a Regulator of the Unfolded Protein Response Transducer IRE1α. (2018)
  • 著者名/発表者名: D. Sepulveda, D. Rojas-Rivera, DA. Rodriguez ,J. Groenendyk, A. Kohler,C. Lebeaupin,S. Ito, H. Urra, A. Carreras-Sureda, Y. Hazari, M. Vasseur-Cognet, MMU. Ali,E. Chevet,G. Campos, P. Godoy,T. Vaisar, B. Bailly-Maitre, K. Nagata,M. Michalak,J. Sierralta,C. Hetz.
  • 雑誌名: Mol Cell. 巻: 69 号: 2 ページ: 238-252
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.12.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of substrate binding of a collagen-specific molecular chaperone HSP47 in solution using fluorescence correlation spectroscopy. (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Kitamura, Y. Ishida, H. Kubota, CG. Pack, T. Homma, S. Ito, K. Araki, M. Kinjo, K. Nagata
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 497 号: 1 ページ: 279-284
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.069
  • NAID: 120006558991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nuclear export of ubiquitinated proteins via the UBIN-POST system (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Hirayama, M. Sugihara, D. Morito, S. Iemura, T. Natsume, K. Nagata
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: in press 号: 18
  • DOI: 10.1073/pnas.1711017115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] レドックス制御を介した小胞体ストレスセンサー制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田 匠太 , 永田 和宏 , 潮田 亮
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 小胞体レドックス環境を構築するグルタチオン輸送機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堤 智香 , 田原 諒佑 , 坂本 龍太 , 渡邊 弘樹 , 永田 和宏 , 潮田 亮
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 小胞体における新たなタンパク質品質管理プラットフォームの形成 (2022)
  • 著者名/発表者名: 潮田 亮
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] レドックス制御を介した小胞体恒常性維持機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 潮田 亮
  • 学会等名: 第15回小胞体ストレス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Zinc-dependent functional switching of ERp18, a novel ER thioredoxin (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nagata
  • 学会等名: FASEB Meeting“The Protein Folding in the Cell Conference”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ストレス応答としての小胞体レドックスシフト (2021)
  • 著者名/発表者名: 潮田 亮
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体レドックス環境を構築するグルタチオン供給機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堤智香 , 田原諒佑 , 永田和宏 , 潮田亮
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ストレス応答としての小胞体レドックスシフトと恒常性維持 (2021)
  • 著者名/発表者名: 潮田亮 , 上垣日育 , 山下龍志 , 永田和宏
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 新たな小胞体ストレスセンサーATF6制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和田 匠太 , 潮田 亮 , 永田 和宏
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Redox signal for maintenance of ER homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Ushioda
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体レドックス環境を構築するグルタチオン輸送機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堤 智香 , 潮田 亮 , 永田 和宏
  • 学会等名: 第72回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] Protein folding and misfolding in the Endoplasmic Reticulum (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nagata
  • 学会等名: EMBO workshop “Protein quality control: From mechanisms to disease”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Maintenaice of ER homeostasis through disulfide reductase (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryo Ushioda, Kaiku Uegaki and Kazuhiro Nagata
  • 学会等名: Gordon Research Conference"2019 Stress Proteins in Growth, Development and Desease"
  • 国際学会
• [学会発表] Role of ER J protein for the maintenance of ER homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nagata
  • 学会等名: International workshop of CSSI
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Redox-mediated regulation of ER homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nagata
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting “Protein Homeostasis in Health and Disease”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ERdj5 as a master regulator of the ER homeostasis: crosstalk of Ca2+ and redox homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nagata
  • 学会等名: FASEB Meeting "Protein Research Conferences"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nascent polypeptide as a souse of reductive power in the ER (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Nagata
  • 学会等名: International Symposium "Proteins:from the Cradle to the Grave"
  • 国際学会 / 招待講演