Bachプログラム失調としての造血幹細胞老化の理解とその治療戦略への展開

• 研究課題/領域番号: 18H04021
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00250738)
• 研究分担者: 張替 秀郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50302146)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 44,590千円 (直接経費: 34,300千円、間接経費: 10,290千円); 2020年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2019年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2018年度: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 老化 / 転写因子 / 遺伝子発現 / 骨髄異形成症候群

研究成果の概要

本研究では転写因子BACH1およびBACH2が造血細胞分化において果たす役割を解明することを目指した。Bach1とBach2遺伝子の二重変異マウス（B1B2 DKO）の解析を進め、同マウスの骨髄幹細胞は赤血球やリンパ球への分化不全など、骨髄異形成症候群様の異常を示すことを確定した。さらに、骨髄異形成症候群患者検体の解析から、病勢の進行とともに造血幹細胞におけるBACH2の発現が低下することを見いだした。ヒト骨髄異形成症候群の伴う貧血や免疫不全にはBACH2の機能障害が関わることが考えられた。これら転写因子は骨髄球系遺伝子の発現を抑制し、赤血球やリンパ球への分化を促進すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢に伴い、造血幹細胞の機能が低下し、貧血や免疫不全が生じることが判明しつつある。しかし、この加齢変化の原因は不明である。本研究で作成し検討したBACH1/BACH2二重欠損マウスの血液像は、ヒトで観察される造血系の加齢変化と合致する所見であった。今後、加齢とともに造血系細胞でBACH1やBACH2の発現が低下するのか、それら転写因子の標的遺伝子である骨髄球系遺伝子の発現は亢進するのか、などを調べることで、ヒト造血系老化の分子機構に迫ることができると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
• [国際共同研究] リヨン大学(フランス)
• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/フロリダ州立大学医学部(米国)
• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
• [国際共同研究] パヴィア大学(イタリア)
• [国際共同研究] ハノーファー大学医学部(ドイツ)
• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/フロリダ州立大学医学部(米国)
• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
• [国際共同研究] パヴィア大学(イタリア)
• [国際共同研究] ハノーファー大学医学部(ドイツ)
• [雑誌論文] Chromatin Protein PC4 Orchestrates B Cell Differentiation by Collaborating with IKAROS and IRF4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Kyoko、Yamaoka Mari、Swaminathan Amrutha、Shima Hiroki、Hiura Hitoshi、Matsumoto Mitsuyo、Kurotaki Daisuke、Nakabayashi Jun、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Arima Takahiro、Ikawa Tomokatsu、Tamura Tomohiko、Sciammas Roger、Bouvet Philippe、Kundu Tapas K.、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 号: 12 ページ: 108517-108517
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach1 promotes muscle regeneration through repressing Smad-mediated inhibition of myoblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsushi Suzuki, Mitsuyo Matsumoto, Yasutake Katoh, Liang Liu, Kyoko Ochiai, Yuta Aizawa, Ryoichi Nagatomi, Hiroshi Okuno, Eiji Itoi, Kazuhiko Igarashi
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15(8) 号: 8 ページ: e0236781-e0236781
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236781
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal expression of hemopexin is associated with lymph-node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yukie、Takadate Tatsuyuki、Mizuma Masamichi、Shima Hiroki、Suzuki Takashi、Tachibana Tomoyoshi、Shimura Mitsuhiro、Hata Tatsuo、Iseki Masahiro、Kawaguchi Kei、Aoki Takeshi、Hayashi Hiroki、Morikawa Takanori、Nakagawa Kei、Motoi Fuyuhiko、Naitoh Takeshi、Igarashi Kazuhiko、Unno Michiaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 7 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BACH1 Promotes Pancreatic Cancer Metastasis by Repressing Epithelial Genes and Enhancing Epithelial-Mesenchymal Transition (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Masaki、Matsumoto Mitsuyo、Saiki Yuriko、Alam Mahabub、Nishizawa Hironari、Rokugo Masahiro、Brydun Andrey、Yamada Shinji、Kaneko Mika K.、Funayama Ryo、Ito Mamoru、Kato Yukinari、Nakayama Keiko、Unno Michiaki、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 6 ページ: 1279-1292
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-4099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aurora kinase A-mediated phosphorylation of mPOU at a specific site drives skeletal muscle differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Karthigeyan Dhanasekan、Bose Arnab、Boopathi Ramachandran、Rao Vinay Jaya、Shima Hiroki、Bharathy Narendra、Igarashi Kazuhiko、Taneja Reshma、Trivedi Arun Kumar、Kundu Tapas K
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 167 号: 2 ページ: 195-201
  • DOI: 10.1093/jb/mvz088
  • NAID: 40022164742
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Heme Binding to the Intrinsically Disordered C-Terminal Region of Bach1, a Transcriptional Repressor (2019)
  • 著者名/発表者名: Segawa, K., Watanabe-Matsui, M., Matsui, T., Igarashi, K. and Murayama, K.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 247 号: 3 ページ: 153-159
  • DOI: 10.1620/tjem.247.153
  • NAID: 130007610254
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biophysical characterization of heme binding to the intrinsically disordered region of Bach1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Segawa K., Watanabe-Matsui M., Tsuda K., Matsui T., Shirouzu M., Igarashi K., Murayama K.
  • 雑誌名: European Biophysics Journal 巻: 48 号: 4 ページ: 361-369
  • DOI: 10.1007/s00249-019-01364-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR4 activation alters labile heme levels to regulate BACH1 and heme oxygenase-1 expression in macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Sudan Kritika、Vijayan Vijith、Madyaningrana Kukuh、Gueler Faikah、Igarashi Kazuhiko、Foresti Roberta、Motterlini Roberto、Immenschuh Stephan
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 137 ページ: 131-142
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.04.024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Haploinsufficient tumor suppressor Tip60 negatively regulates oncogenic Aurora B kinase. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bose, A., Sudevan, S., Rao, V.J., Shima, H., Trivedi, A.K., Igarashi, K. and Kundu, T.K.
  • 雑誌名: Journal of Biosciences 巻: 44 ページ: 147-147
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased expression of heme oxygenase-1 suppresses airway branching morphogenesis in fetal mouse lungs exposed to inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Arai Yukio、Ito Masato、Tanaka Kosuke、Ozawa Junichi、Motojima Yukiko、Matsuoka Kikumi、Igarashi Kazuhiko、Namba Fumihiko
  • 雑誌名: Pediatric Research 巻: 87 号: 3 ページ: 494-500
  • DOI: 10.1038/s41390-019-0588-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ferroptosis is controlled by the coordinated transcriptional regulation of glutathione and labile iron metabolism by the transcription factor BACH1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Hironari、Matsumoto Mitsuyo、Shindo Tomohiko、Saigusa Daisuke、Kato Hiroki、Suzuki Katsushi、Sato Masaki、Ishii Yusho、Shimokawa Hiroaki、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 1 ページ: 69-82
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target of rapamycin-signaling modulates starch accumulation via glycogenin phosphorylation status in the unicellular red alga Cyanidioschyzon merolae (2018)
  • 著者名/発表者名: Pancha Imran、Shima Hiroki、Higashitani Nahoko、Igarashi Kazuhiko、Higashitani Atsushi、Tanaka Kan、Imamura Sousuke
  • 雑誌名: The Plant Journal 巻: 97 号: 3 ページ: 485-499
  • DOI: 10.1111/tpj.14136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactate dehydrogenase C is required for the protein expression of a sperm-specific isoform of lactate dehydrogenase A (2018)
  • 著者名/発表者名: Dodo Mina、Kitamura Hiroshi、Shima Hiroki、Saigusa Daisuke、Wati Sisca Meida、Ota Nao、Katsuoka Fumiki、Chiba Hatsune、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Igarashi Kazuhiko、Koseki Takeyoshi、Sekine Hiroki、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 4 ページ: 323-334
  • DOI: 10.1093/jb/mvy108
  • NAID: 40021893390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Infection perturbs Bach2- and Bach1-dependent erythroid lineage chioce to cause anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Itoh-Nakadai A, Matsumoto M, Ishii Y, Watanabe-Matsui M, Ikeda M, Ebina-Shibuya R, Sato Y, Kobayashi M, Nishizawa H, Suzuki K, Muto A, Fujiwara T, Nannya Y, Cazzola M, Ogawa S, Harigae H, Igarashi K
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 19 号: 10 ページ: 496-497
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0202-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor IRF8 Governs Enhancer Landscape Dynamics in Mononuclear Phagocyte Progenitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kurotaki, Jun Nakabayashi, Akira Nishiyama, Haruka Sasaki, Wataru Kawase, Naofumi Kaneko, Kyoko Ochiai, Kazuhiko Igarashi, Keiko Ozato, Yutaka Suzuki, Tomohiko Tamura
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 10 ページ: 2628-2641
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc finger-IRF composite elements bound by Ikaros/IRF4 complexes function as gene repression in plasma cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Ochiai, Haruka Kondo, Yasunobu Okamura, Hiroki Shima, Yuko Kurokochi, Kazumi Kimura, Ryo Funayama, Takeshi Nagashima, Keiko Nakayama, Katsuyuki Yui, Kengo Kinoshita and Kazuhiko Igarashi
  • 雑誌名: Blood advances 巻: Apr 24;2(8) 号: 8 ページ: 883-894
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017010413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous Purification of NR4A2 (Nurr1) Identified Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 as a Prime Coregulator in Human Adrenocortical H295R Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noro, E., Yokoyama, A., Kobayashi, M., Shimada, H., Suzuki, S., Hosokawa, M., Takehara, T., Parvin, R., Shima, H., Igarashi, K. and Sugawara A.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 5 ページ: 1406-1406
  • DOI: 10.3390/ijms19051406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach2 Promotes B Cell Receptor?Induced Proliferation of B Lymphocytes and Represses Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Yuichi、Morooka Mizuho、Sax Nicolas、Roychoudhuri Rahul、Itoh-Nakadai Ari、Brydun Andrey、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Satomi Susumu、Matsumoto Mitsuyo、Igarashi Kazuhiko、Muto Akihiko
  • 雑誌名: J Immunol 巻: - 号: 8 ページ: 2882-2893
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601863
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of BACH1 switches its function from transcription factor to mitotic chromosome regulator and promotes its interaction with HMMR. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li J, Shima H, Nishizawa H, Ikeda M, Brydun A, Matsumoto M, Kato H, Saiki Y, Liu L, Watanabe-Matsui M, Iemura K, Tanaka K, Shiraki T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 475 号: 5 ページ: 981-1002
  • DOI: 10.1042/bcj20170520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] O-GlcNAcylation Signal Mediates Proteasome Inhibitor Resistance in Cancer Cells by Stabilizing NRF1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekine Hiroki、Okazaki Keito、Kato Koichiro、Alam M. Morshedul、Shima Hiroki、Katsuoka Fumiki、Tsujita Tadayuki、Suzuki Norio、Kobayashi Akira、Igarashi Kazuhiko、Yamamoto Masayuki、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 38 号: 17 ページ: 00252-18
  • DOI: 10.1128/mcb.00252-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel enhancer/chromatin opening element associated with high-level g-globin gene expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shen, Y., Bassett, M.L., Gurumurthy, A., Nar, R., Knudson, I. J., Guy, C. R., Perez, A., Mellen, R. W., Ikeda, M., Hossain, M. A., Huang, S., Igarashi, K. and Bungert, J.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: In press 号: 19
  • DOI: 10.1128/mcb.00197-18
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] BK1-BACH1 pathway controls iron metaboilsm (2020)
  • 著者名/発表者名: Liang Liu, Mitsuyo Matsumoto, Miki Matsui-Watanabe, Hironari Nishizawa, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society 2020
• [学会発表] 遺伝子制御ネットワークから考える造血系ミエロイド基軸説と病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦、加藤浩貴、伊藤亜里
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] BACH1 gene regulatory network for pancreatic cancer cell metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: Hue Central Hospital 120th Annniversary Medical Sciences Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gene regulatory network for hematopoietic stem and progenitor differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Kato H, Harigae H.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome
  • 招待講演
• [学会発表] RNA methylation as a crossroad of metabolism and epigenetics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Shima H.
  • 学会等名: Indo-Japan Conference on Epigenetics and Human Disease.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピゲノム-代謝クロストークによる細胞応答の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第54回インスリン研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 形質細胞分化におけるヘムシグナルと天然変性タンパク質 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松井（渡部）美紀、角屋駿、島弘季、武藤哲彦、松本光代、白水美香子、村山和隆、五十嵐和彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学学会
• [学会発表] TBK1による転写抑制因子Bach2の調節機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 角屋駿、松井（渡部）美紀、武藤哲彦、島弘季、松本光代、五十嵐和彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学学会
• [学会発表] 造血幹細胞分化を制御する転写因子ネットワークとその病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 広島腫瘍セミナー2018
  • 招待講演
• [学会発表] Influence of Bach2 expression levels on activated-B cell fate decision (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Muto, Nicolas Sax, Shuto Fushimi, Mitsuyo Matsumoto, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科・生物化学分野
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp