精子幹細胞のアンチエイジング機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H05281
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 大区分I
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 篠原 隆司 京都大学, 医学研究科, 教授 (30322770)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 193,440千円 (直接経費: 148,800千円、間接経費: 44,640千円); 2022年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2021年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2020年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2019年度: 37,960千円 (直接経費: 29,200千円、間接経費: 8,760千円); 2018年度: 41,600千円 (直接経費: 32,000千円、間接経費: 9,600千円)
• キーワード: 精子形成 / 顕微授精 / 老化 / 幹細胞 / 精子幹細胞

研究成果の概要

精子幹細胞はグルタミン由来のグルタチオンにより活性酸素(ROS)産生酵素Nox1由来のROSを抑えると共に高い塩基除去修復活性により突然変異率を体細胞よりも低く保つことで老化を抑制することを見出した。一方、自己複製因子により生じたROSが転写因子Bcl6bを介してNox1遺伝子を誘導し自己複製能を増強することを我々は明らかにした。更に、臨床で広く使われている体外受精や顕微受精が生殖細胞に不可逆な障害を引き起こすことを研究の過程で発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、我が国では14人に一人が生殖補助医療により生まれている。特に顕微授精はウサギ2匹、ウシ1匹が生まれたのみで臨床応用されたことからヒトに対する十分な安全性は検討されていない。今回の研究により我々が得た精子幹細胞のもつ強い老化抵抗性の分子機構の知見は今後の臨床応用に有益なものであるが、その応用を進める一方で現在の生殖補助医療の安全性に対する再検討を呼びかける必要がある。

評価記号

事後評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの成果があった

研究成果

• [国際共同研究] ピッツバーグ大学(米国)
• [雑誌論文] Glutamine protects mouse spermatogonial stem cells against NOX1-derived ROS for sustaining self-renewal division in vitro. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Kanatsu-Shinohara M, Ogonuki N, Matoba S, Ogura A, Yabe-Nishimura C, Zhang H, Pommier Y, Trumpp A, Shinohara T.
  • 雑誌名: Development 巻: 150 号: 20
  • DOI: 10.1242/dev.201157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adenovirus-mediated gene delivery restores fertility in congenitally infertile female mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Lee J, Miyazaki T, Morimoto H, Shinohara T.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 68 号: 6 ページ: 369-376
  • DOI: 10.1262/jrd.2022-090
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of male germline transmission patterns by the Trp53-Cdkn1a pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara Mito、Naoki Honda、Tanaka Takashi、Tatehana Misako、Kikkawa Takako、Osumi Noriko、Shinohara Takashi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 17 号: 9 ページ: 1924-1941
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adeno-associated-virus-mediated gene delivery to ovaries restores fertility in congenital infertile mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Lee J, Miyazaki T, Morimoto H, Shinohara T.
  • 雑誌名: Cell Rep Med 巻: 3 号: 5 ページ: 100606-100606
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spermatogonial stem cell transplantation into nonablated mouse recipient testes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Morimoto, Narumi Ogonuki, Mito Kanatsu-Shinohara , Shogo Matoba , Atsuo Ogura , Takashi Shinohara
  • 雑誌名: Stem cell reports 巻: 16 号: 7 ページ: 1832-1844
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.05.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic stability of mouse spermatogonial stem cells in vitro. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chuma S, Kanatsu-Shinohara M, Katanaya A, Hosokawa M, Shinohara T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 24199-24199
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03658-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cdc42 is required for male germline niche development in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Takashima S, Kanatsu-Shinohara M, Yi Z, Shinohara T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 36 号: 7 ページ: 109550-109550
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109550
  • NAID: 120007141735
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] OGG1 protects mouse spermatogonial stem cells from reactive oxygen species in culture (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Ogonuki N, Hasegawa A, Kanatsu-Shinohara M, Ogura A, Wang Y, McCarrey JR, Shinohara T.
  • 雑誌名: Biol Reprod 巻: 104 号: 3 ページ: 706-716
  • DOI: 10.1093/biolre/ioaa216
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An interplay of NOX1-derived ROS and oxygen determines the spermatogonial stem cell self-renewal efficiency under hypoxia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Morimoto, Takuya Yamamoto, Takehiro Miyazaki, Harumi Ogonuki, Atsuo Ogura, Takashi Tanaka, Mito Kanatsu-Shinohara , Chihiro Yabe-Nishimura, Hongliang Zhang, Yves Pommier, Andreas Trumpp, Takashi Shinohara
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 35(3-4) 号: 3-4 ページ: 250-260
  • DOI: 10.1101/gad.339903.120
  • NAID: 120006951673
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD2 is a surface marker for mouse and rat spermatogonial stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Chen G, Morimoto H, Shinohara T.
  • 雑誌名: J Reprod Dev. 巻: Mar 26. 号: 4 ページ: 1-32
  • DOI: 10.1262/jrd.2020-019
  • NAID: 130007888738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and functional analyses of EPHA2 in mouse spermatogonial stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, H., Kanatsu-Shinohara, M., Orwig, K. E. and Shinohara, T.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 巻: 102 号: 1 ページ: 220-232
  • DOI: 10.1093/biolre/ioz156
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenesis and genome editing of mouse spermatogonial stem cells by lentivirus pseudotyped with Sendai virus F protein. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, T. and Kanatsu-Shinohara, M.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 14 号: 3 ページ: 447-461
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.02.001
  • NAID: 120006936408
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROS amplification drives mouse spermatogonial stem cell self-renewal. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H, Kanatsu-Shinohara M, Ogonuki N, Kamimura S, Ogura A, Yabe-Nishimura C, Mori Y, Morimoto T, Watanabe S, Otsu K, Yamamoto T, *Shinohara T.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance 巻: 2 号: 2 ページ: 2-2
  • DOI: 10.26508/lsa.201900374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging of spermatogonial stem cells by Jnk-mediated glycolysis activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara, M., Yamamoto, T., Toh, H., Kazuki, Y., Kazuki, K., Imoto, J., Ikeo, K., Oshima, M., Shirahige, K., Iwama, A., Nabeshima, Y., Sasaki, H. and Shinohara, T.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 116 号: 33 ページ: 16404-16409
  • DOI: 10.1073/pnas.1904980116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sendai virus-mediated transduction of mammalian spermatogonial stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S., Kanatsu-Shinohara, M., Shinohara T.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 巻: 100 号: 2 ページ: 523-534
  • DOI: 10.1093/biolre/ioy192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible inhibition of the blood-testis barrier protein improves stem cell homing in mouse testes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M, Morimoto H, Watanabe S, Shinohara T.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 64 号: 6 ページ: 511-522
  • DOI: 10.1262/jrd.2018-093
  • NAID: 130007530501
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo genetic manipulateon of spermatogonial stem cells and their microenvironment by adeno-associated viruses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S., Kanatsu-Shinohara, M., Ogonuki N., Matoba S., Ogura A., Shinohara T.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: S2213-6711 (18) 号: 5 ページ: 30132-2
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 不妊症の遺伝子治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 生殖細胞と減数分裂研究の過去、現在、未来"およびサテライトシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 不妊症の遺伝子治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 理研バイオリソースセンター設立20周年記念シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of spermatogonial manipulation on offspring (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shinohara
  • 学会等名: Molecular and cellular mechanisms of brain systems generating individuality
  • 国際学会
• [学会発表] 宇宙環境が精子幹細胞に及ぼす影響についての解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 日本宇宙生物科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 精子幹細胞の老化メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 若手支援技術講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Aging of spermatogonial stem cells. Long Lie spermatogonial stem cells! (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shinohara
  • 学会等名: Brinster Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 精子幹細胞の移植による妊孕性の回復 (2019)
  • 著者名/発表者名: 篠原隆司
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会
  • 招待講演
• [学会発表] Tight junction and the fate of transplanted spermatogonial stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shinohara
  • 学会等名: Gordon research conference on Mammalian Reproduction
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 1.Method of introducing polynucleotide into cell in testis (2019)
  • 発明者名: 篠原隆司、渡邉哲史
  • 権利者名: 篠原隆司、渡邉哲史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-004529
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 雄性生殖細胞またはセルトリ細胞にポリヌクレオチドを導入する方法 (2019)
  • 発明者名: 篠原隆司、渡邉哲史
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国