SIV感染サルを用いた強力な中和抗体を誘導するメカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 18K06032
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42040:実験動物学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 桑田 岳夫 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 特定事業教員 (70346063)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 中和抗体 / SIV / 遺伝子多型 / アカゲザル / 抗体 / エイズ

研究成果の概要

多様なSIV株を広範に中和する抗体B404に類似した抗体(B404類似抗体)誘導の解析を6頭のSIV感染アカゲザルを用いて行った。B404類似抗体の誘導は抗体重鎖遺伝子のVH3.33の多型と関連しており、VH3.33遺伝子の38番目がE, 65番目がTのallele を持ったサルだけがB404類似抗体を誘導した。SIVへの結合・中和活性には38Eが重要であった。これらの結果は、中和抗体の誘導が抗体遺伝子の多型によって決定されていることを強く示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、多様なHIV-1株を広範に中和するbnAbの誘導が効果的なワクチンの開発に重要であると考えられるようになった。また、特定のbnAbを誘導するための抗原の開発も進んでいる。しかしながら、HIV-1感染によるbnAbの誘導は稀であり、そのメカニズムも不明である。本研究では、SIV感染サル・モデルを用いて中和抗体誘導の解析を行い、中和抗体の誘導と抗体遺伝子の多型が密接に関連していることを示した。この結果は、今後のワクチン開発に遺伝子多型を考慮する必要があることをあきらかにした。

研究成果

• [国際共同研究] NIH, NIAID(米国)
• [雑誌論文] Hybrids of Small-Molecule CD4 Mimics with Polyethylene Glycol Units as HIV Entry Inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Konno Kiju、Himeno Ai、Masuda Ami、Yang Tingting、Takahashi Kohei、Ishida Yusuke、Ohashi Nami、Kuwata Takeo、Matsumoto Kaho、Yoshimura Kazuhisa、Sakawaki Hiromi、Miura Tomoyuki、Harada Shigeyoshi、Matsushita Shuzo、Tamamura Hirokazu
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 64 号: 3 ページ: 1481-1496
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Potent Anti-Simian Immunodeficiency Virus Neutralizing Antibody Induction Associated with a Germ Line Immunoglobulin Gene Polymorphism in Rhesus Macaques (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Saori、Kuwata Takeo、Ishii Hiroshi、Sekizuka Tsuyoshi、Kuroda Makoto、Sano Masato、Okazaki Midori、Yamamoto Hiroyuki、Shimizu Mikiko、Matsushita Shuzo、Seki Yohei、Saito Akatsuki、Sakawaki Hiromi、Hirsch Vanessa M.、Miura Tomoyuki、Akari Hirofumi、Matano Tetsuro
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 7
  • DOI: 10.1128/jvi.02455-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of Contact Residues in Anti-HIV Neutralizing Antibody by Deep Learning (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaku Yu、Kuwata Takeo、Gorny Miroslaw K.、Matsushita Shuzo
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 73 号: 3 ページ: 235-241
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2019.496
  • NAID: 130007845455
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2020-05-29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Existence of replication-competent minor variants with different coreceptor usage in plasma from HIV-1-infected individuals (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Takemura T, Chikata T, Kuwata T, Terasawa H, Fujimoto R, Kuse N, Akahoshi T, Murakoshi H, Van Tran G, Zhang Y, Pham CH, Pham AHQ, Monde K, Sawa T, Matsushita S, Nguyen TV, Van Nguyen K, Hasebe F, Yamashiro T, Takiguchi M.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 12
  • DOI: 10.1128/jvi.00193-20
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of conventional antibodies targeting the CD4 binding site and CD4-induced epitopes in the control of HIV-1 CRF01_AE viruses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Thida W, Kuwata T, Maeda Y, Yamashiro T, Tran GV, Nguyen KV, Takiguchi M, Gatanaga H, Tanaka K, Matsushita S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 508 号: 1 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synergistic inhibition of cell-to-cell HIV-1 infection by combinations of single chain variable fragments and fusion inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Mamun MA, Kuwata T, Tanaka K, Alam M, Takahama S, Shimura K, Matsuoka M, Fukuda N, Morioka H, Tamamura H, Matsushita S
  • 雑誌名: Biochemistry and biophysics reports 巻: 20 ページ: 100687-100687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total HIV-1 DNA dynamics and influencing factors in long-term ART-treated Japanese adults: a retrospective longitudinal analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Stanoeva KR, König A, Fukuda A, Kawanami Y, Kuwata T, Satou Y, Matsushita S.
  • 雑誌名: J Acquir Immune Defic Syndr 巻: - 号: 2 ページ: 239-247
  • DOI: 10.1097/qai.0000000000001662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Polymorphism of Immunoglobulin germline gene restricts induction of bnAbs against SIV (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Role of Conventional Antibodies in Control of HIV-1 CRF01_AE viruses (2018)
  • 著者名/発表者名: Thida W, Kuwata T, Maeda Y, Tran G V, Nguyen K V, Takiguchi M, Gatanaga H and Matsushita S
  • 学会等名: HIV Research for Prevention 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 抗HIV治療薬ドルテグラビル、マラビロクを含むcART中に出現した耐性ウイルスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑田岳夫、Kaung Htet Lin、蜂谷敦子、Win Thida、中田浩智、岩谷靖雅、吉村和久、松下修三
  • 学会等名: 第28回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] Analysis of the envelope gene in the patient treated with maraviroc (2018)
  • 著者名/発表者名: Lin K H, Kuwata T, Thida W, Shimizu M and Matsushita S
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Synergistic inhibition by single chain fragment variables and fusion inhibitors in both cell-free and cell-associated HIV-1 infections (2018)
  • 著者名/発表者名: Mamun M A, Maruta Y, Tanaka K, Alam M, Thida W, Takahama S, Kuwata T and Matsushita S
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 抗イディオタイプ抗体による抗V3中和単クローン抗体産生B細胞単離方法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 郭悠、桑田岳夫、田中和樹、Biswas Shashwata、Zahid MD Hassan、松下修三
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [産業財産権] 抗ＨＩＶ抗体の製造方法 (2018)
  • 発明者名: 松下修三; 桑田岳夫; 清水 衛; 冨田正浩; 道下眞弘
  • 権利者名: 松下修三; 桑田岳夫; 清水 衛; 冨田正浩; 道下眞弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-203114
  • 出願年月日: 2018