樹状突起の自己交叉忌避を担う分子機構

• 研究課題/領域番号: 18K06207
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 木瀬 孔明 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 特任准教授 (70769611)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 樹状突起 / 軸索 / イオンチャネル / 自己交叉忌避 / シグナル伝達

研究成果の概要

本研究では始めに、（１）細胞認識分子Dscamによって自己の樹状突起間でのみ反発作用を引き起こす、自己交叉忌避の分子機構の解明に取り組み、Dscamが下流の細胞骨格制御分子を介して、自己交叉忌避シグナル伝達を行うことを明らかにした。（２）次に、Dscamシグナルを解明する過程で同定したリン酸化酵素Wnkの機能解析を行い、Wnkが軸索の伸長と維持を司ることを明らかにした。最後に、（３）樹状突起における活動電位の逆伝搬を抑制する電位依存性カリウムチャネルKv4.2とその制御サブユニットKChIP1、DPP6Sとの複合体構造をクライオ電子顕微鏡によって解明し、ゲート開閉の制御機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々ヒトの脳神経系は、1000億個もの神経細胞がその複雑な分枝パターンをもった樹状突起と軸索を介して精密なネットワークを形成し、情報処理、運動、学習、意思決定などを行う。本研究成果の学術的な意義は、（１）樹状突起や軸索の分枝パターン形成と維持の機構を明らかしたこと、（２）神経細胞が機能的電気信号を生み出すために必須なカリウムチャネルの活性制御機構を明らかにしたことによって、神経細胞の発生と機能の両面のメカニズムに迫ることができた点である。その社会的意義は、損傷を受けた脳の再生や、イオンチャネルの機能不全による精神疾患の治療という医療への応用にも道を切り開いたことである。

研究成果

• [国際共同研究] ボン大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Bonn University(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Leuven(ベルギー)
• [国際共同研究] University of Leuven(ベルギー)
• [国際共同研究] Iowa State University(米国)
• [雑誌論文] Axon morphogenesis and maintenance require an evolutionary conserved safeguard function of Wnk kinases antagonizing Sarm and Axed (2021)
  • 著者名/発表者名: Izadifar A, Courchet J, Virga DM, Verreet T, Hamilton S, Ayaz D, Misbaer A, Vandenbogaerde S, Monteiro L, Petrovic M, Sachse S, Yan B, Erfurth ML, Dascenco D, Kise Y, Yan J, Edwards-Faret G, Lewis T, Polleux F, Schmucker D.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 号: 18 ページ: 2864-2883
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2021.07.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis of gating modulation of Kv4 channel complexes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kise Y, Kasuya G, Okamoto HH, Yamanouchi D, Kobayashi K, Kusakizako T, Nishizawa T, Nakajo K, Nureki O.
  • 雑誌名: Nature 巻: 599 号: 7883 ページ: 158-164
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03935-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear import of the DSCAM-cytoplasmic domain drives signaling capable of inhibiting synapse formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sachse SM, Lievens S, Ribeiro LF, Dascenco D, Masschaele D, Horre K, Misbaer A, Vanderroost N, De Smet AS, Salta E, Erfurth ML, Kise Y, Nebel S, Van Delm W, Plaisance S, Tavernier J, De Strooper B, De Wit J, Schmucker D.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 38 号: 6
  • DOI: 10.15252/embj.201899669
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Structural basis of gating modulation of the Kv4 macromolecular channel complex (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kise
  • 学会等名: 生理研研究会「構造情報を基盤とした膜機能分子の生理機能理解に向けて」
  • 招待講演
• [学会発表] Wnk regulates Nmnat and Axundead during axon morphogenesis and maintenance (2019)
  • 著者名/発表者名: Izadifar A., Courchet J., Verreet T., Ayaz D., Petrovic M., Sachse S. Misbaer A., Vandenbogaerde S., Yan B., Erfurth ML, Dascenco D., Kise Y., Yan J., Lewis T., Polleux F., Schmucker D.
  • 学会等名: 3rd Axon Meeting "Circuits Development & Axon Regeneration" at Spain
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular signaling pathways regulating axon branching via Dscam1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kise Y, Izadifar A, Schmucker D, Emoto K
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society in 2018 at Kobe
• [備考] 制御サブユニットによるイオンチャネル巨大複合体のモジュレーション機構を解明
  • URL: https://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/press/2021/7525/
• [備考]
  • URL: http://www.s.u-tokyo.ac.jp/en/press/2021/7569/