Wnt5aペプチドによる腸管炎症抑制作用に関する検討

• 研究課題/領域番号: 18K06224
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 内山 和彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50298428)
• 研究分担者: 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00305575) ; 高木 智久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70405257)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Wnt5a / 炎症性腸疾患 / サイトカイン / ペプチド / 抗炎症 / 潰瘍性大腸炎 / 粘膜 / DSS腸炎 / 再燃 / IBD / 炎症性サイトカイン / peptide

研究成果の概要

本研究は大腸の炎症に対するWnt5aペプチドの抗炎症効果につき検討をおこなった。
マウスDSS腸炎モデルにおいて、Wnt5aペプチドの腹腔内投与が大腸粘膜におけるサイトカイン発現および腸管の傷害を抑制していた。また、大腸粘膜におけるWnt5a mRNA発現を、寛解期潰瘍性大腸炎患者51症例で検討した。その結果、その後の臨床経過で再燃する症例は粘膜におけるWnt5a mRNA発現が有意に低い結果であった。また、粘膜の炎症性サイトカイン発現と逆相関をしていることもわかった。
これらの結果より、Wnt5aペプチドを用いたWnt5a経路の活性化は腸管粘膜における抗炎症作用を有していることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

潰瘍性大腸炎患者は原因不明の炎症性疾患であり、本邦で患者数は増加している。現在、様々な作用機序の薬剤が臨床応用されているが、それでも病勢の制御が困難で手術に至ってしまうケースも少なからず存在する。
これまで、大腸粘膜の炎症におけるWnt5aの役割は不明であったが、本研究を通してWnt5aの抗炎症作用が明らかとなった。これは潰瘍性大腸炎患者の臨床経過においても同様の結果であり、基礎的な研究と臨床経過とが一貫する結果であった。
今回Wnt5aペプチドが大腸粘膜における抗炎症作用を有していることが分かり、将来的な創薬も含め潰瘍性大腸炎の病態解明および新規治療の可能性を示唆する結果であった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of colorectal neoplasia by using serum bile acid profile (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Kazuhiko、Naito Yuji、Yagi Nobuaki、Mizushima Katsura、Higashimura Yasuki、Hirai Yasuko、Dohi Osamu、Okayama Tetsuya、Yoshida Naohisa、Katada Kazuhiro、Kamada Kazuhiro、Ishikawa Takeshi、Takagi Tomohisa、Konishi Hideyuki、Kuriu Yoshiaki、Nakanishi Masayoshi、Otsuji Eigo、Honda Akira、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Biomarkers 巻: - 号: 5 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/1354750x.2021.1917663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased mucosal IL-12 expression is associated with relapse of ulcerative colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Kazuhiko、Takagi Tomohisa、Mizushima Katsura、Kajiwara-Kubota Mariko、Kashiwagi Saori、Toyokawa Yuki、Tanaka Makoto、Hotta Yuma、Kamada Kazuhiro、Ishikawa Takeshi、Konishi Hideyuki、Kishimoto Mitsuo、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01709-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Potential of Astaxanthin in Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Naito Yuji、Uchiyama Kazuhiko、Handa Osamu、Aoi Wataru
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1261 ページ: 239-248
  • DOI: 10.1007/978-981-15-7360-6_22
  • ISBN: 9789811573590, 9789811573606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low serum albumin at admission is a predictor of early colectomy in patients with moderate to severe ulcerative colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Makoto、Takagi Tomohisa、Naito Yuji、Uchiyama Kazuhiko、Hotta Yuma、Toyokawa Yuki、Kashiwagi Saori、Kamada Kazuhiro、Ishikawa Takeshi、Yasuda Hiroaki、Konishi Hideyuki、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 5 号: 3 ページ: 377-381
  • DOI: 10.1002/jgh3.12506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of linked color imaging for the endoscopic diagnosis of mucosal healing in quiescent ulcerative colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takagi Tomohisa、Uchiyama Kazuhiko、Kajiwara‐Kubota Mariko、Kashiwagi Saori、Toyokawa Yuki、Hotta Yuma、Tanaka Makoto、Inoue Ken、Dohi Osamu、Yoshida Naohisa、Kamada Kazuhiro、Ishikawa Takeshi、Konishi Hideyuki、Kishimoto Mitsuo、Yagi Nobuaki、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 12 号: 9 ページ: 2448-2454
  • DOI: 10.1111/jgh.15489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rectal administration of carbon monoxide inhibits the development of intestinal inflammation and promotes intestinal wound healing via the activation of the Rho-kinase pathway in rats. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Higashimura Y, Uchiyama K, Okayama T, Mizushima K, Katada K, Kamada K, Ishikawa T, Itoh Y.
  • 雑誌名: Nitric Oxide. 巻: 107 ページ: 19-30
  • DOI: 10.1016/j.niox.2020.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the Gut Microbiota are Associated with Hypertension, Hyperlipidemia, and Type 2 Diabetes Mellitus in Japanese Subjects (2020)
  • 著者名/発表者名: Takagi Tomohisa、Naito Yuji、Kashiwagi Saori、Uchiyama Kazuhiko、Mizushima Katsura、Kamada Kazuhiro、Ishikawa Takeshi、Inoue Ryo、Okuda Kayo、Tsujimoto Yoshimasa、Ohnogi Hiromu、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 10 ページ: 2996-2996
  • DOI: 10.3390/nu12102996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-unsaturated fatty acid activates NLRP3 inflammasome in macrophages and exacerbates intestinal inflammation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashimura Yasuki、Tanaka Yumiko、Takagi Tomohisa、Uchiyama Kazuhiko、Mizushima Katsura、Niki Etsuo、Naito Yuji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 号: 2 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of wound healing by acetate in murine colonic epithelial cell via c‐Jun N‐terminal kinase activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Takahiro、Uchiyama Kazuhiko、Ushiroda Chihiro、Kashiwagi Saori、Toyokawa Yuki、Mizushima Katsura、Inoue Ken、Dohi Osamu、Okayama Tetsuya、Yoshida Naohisa、Katada Kazuhiro、Kamada Kazuhiro、Handa Osamu、Ishikawa Takeshi、Takagi Tomohisa、Konishi Hideyuki、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 35 号: 7 ページ: 1171-1179
  • DOI: 10.1111/jgh.14987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc Deficiency Activates the IL-23/Th17 Axis to Aggravate Experimental Colitis in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashimura Yasuki、Takagi Tomohisa、Naito Yuji、Uchiyama Kazuhiko、Mizushima Katsura、Tanaka Makoto、Hamaguchi Masahide、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: - 号: 6 ページ: 856-866
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjz193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Green tea polyphenol (epigallocatechin-3-gallate) improves gut dysbiosis and serum bile acids dysregulation in high-fat diet-fed mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ushiroda Chihiro、Naito Yuji、Takagi Tomohisa、Uchiyama Kazuhiko、Mizushima Katsura、Higashimura Yasuki、Yasukawa Zenta、Okubo Tsutomu、Inoue Ryo、Honda Akira、Matsuzaki Yasushi、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 65 号: 1 ページ: 34-46
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-116
  • NAID: 130007672107
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal microbiome as a novel therapeutic target for local and systemic inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Kazuhiko、Naito Yuji、Takagi Tomohisa
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 199 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosa-Associated Microbiota in the Gastrointestinal Tract of Healthy Japanese Subjects (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi Saori、Naito Yuji、Inoue Ryo、Takagi Tomohisa、Nakano Takahiro、Inada Yutaka、Fukui Akifumi、Katada Kazuhiro、Mizushima Katsura、Kamada Kazuhiro、Uchiyama Kazuhiko、Handa Osamu、Ishikawa Takeshi、Itoh Yoshito
  • 雑誌名: Digestion 巻: 101 号: 2 ページ: 107-120
  • DOI: 10.1159/000496102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated ER stress exacerbates dextran sulfate sodium-induced colitis in PRDX4-knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Homma T, Fujii J, Shirasawa N, Yoriki H, Hotta Y, Higashimura Y, Mizushima K, Hirai Y, Katada K, Uchiyama K, Naito Y, Itoh Y.
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 134 ページ: 153-164
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selected reaction monitoring for colorectal cancer diagnosis using a set of five serum peptides identified by BLOTCHIP((R))-MS analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama, K. Naito, Y. Yagi, N. Mizushima, K. Higashimura, Y. Hirai, Y. Dohi, O. Okayama, T. Yoshida, N. Katada, K. Kamada, K. Handa, O. Ishikawa, T. Takagi, T. Konishi, H. Nonaka, D. Asada, K. Lee, L. J. Tanaka, K. Kuriu, Y. Nakanishi, M. Otsuji, E. Itoh, Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1179-1185
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1448-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Proteolytic bioactive form of Wnt5a is related to the pathogenesis of IBD in view of mucosal healing and anti-inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Kazuhiko, Tomohisa Takagi, Yuji Naito
  • 学会等名: JDDW 2018
• [学会・シンポジウム開催] 14th Congress of European Crohn's and Colitis Organisation（ECCO） (2019)
• [学会・シンポジウム開催] Digestive Disease Week（DDW）2018 (2018)