エクソソームの神経細胞への標的化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06456
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 湯山 耕平 北海道大学, 先端生命科学研究院, 特任准教授 (80415546)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: エクソソーム / ミクログリア / ニューロン / 糖鎖 / アルツハイマー病 / アミロイドbeta / 細胞外小胞 / Abeta / 神経細胞

研究成果の概要

脳内でミクログリアから放出される細胞外小胞(エクソソーム)は、アルツハイマー病病原因子タウなど含有し神経細胞へ送達することで病理形成に関与することが示唆されているが、その神経細胞ターゲッティング機構は不明であった。本研究ではミクログリア由来エクソソームに多く発現するシアル酸を含む特定の糖タンパク質糖鎖構造が神経細胞へのターゲティングに寄与することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞外小胞の神経細胞間移行はアルツハイマー病のタウ病理をはじめとして神経変性疾患の病理形成に関与しているとの報告がある。本研究で明らかとなった細胞外小胞の神経ターゲティング因子候補は現在根本治療法のないアルツハイマー病の病理形成機構の解明につながる成果であり、アルツハイマー病の予防・治療法開発に応用できる可能性がある。また当該糖鎖含有人工リポソームの作製は新たな脳神経をターゲットとしたドラッグデリバリーシステム開発への応用も考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Glucocerebrosidases catalyze a transgalactosylation reaction that yields a newly-identified brain sterol metabolite, galactosylated cholesterol (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, H., Ide, M., Nagatsuka, Y., Sayano, T., Nakanishi, E., Uemura, N., Yuyama, K., Yamaguchi, Y., Kamiguchi, H., Takahashi, R., Aerts, J. M. F. G., Greimel, P. and Hirabayashi, Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 16 ページ: 5257-5277
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysosomal‐associated transmembrane protein 4B regulates ceramide‐induced exosome release (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuyama Kohei、Sun Hui、Mikami Daisuke、Mioka Tetsuo、Mukai Katsuyuki、Igarashi Yasuyuki
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 12 ページ: 16022-16033
  • DOI: 10.1096/fj.202001599r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrp1 is Activated by Konjac Ceramide Binding-Induced Structural Rigidification of the a1a2 Domain (2020)
  • 著者名/発表者名: Usuki Seigo、Yasutake Yoshiaki、Tamura Noriko、Tamura Tomohiro、Tanji Kunikazu、Saitoh Takashi、Murai Yuta、Mikami Daisuke、Yuyama Kohei、Monde Kenji、Mukai Katsuyuki、Igarashi Yasuyuki
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 2 ページ: 517-517
  • DOI: 10.3390/cells9020517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plant sphingolipids promote extracellular vesicle release and alleviate amyloid-β pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuyama Kohei、Takahashi Kaori、Usuki Seigo、Mikami Daisuke、Sun Hui、Hanamatsu Hisatoshi、Furukawa Junichi、Mukai Katsuyuki、Igarashi Yasuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16827-16827
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53394-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Malabaricone C as Natural Sphingomyelin Synthase Inhibitor against Diet-Induced Obesity and Its Lipid Metabolism in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Othman Muhamad Aqmal、Yuyama Kohei、Murai Yuta、Igarashi Yasuyuki、Mikami Daisuke、Sivasothy Yasodha、Awang Khalijah、Monde Kenji
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 10 号: 8 ページ: 1154-1158
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00171
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Hepatic Inflammation and Fibrosis in Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Masatsugu、Ohnishi Shunsuke、Hosono Hidetaka、Yamamoto Koji、Yuyama Kohei、Nakamura Hideki、Fu Qingjie、Maehara Osamu、Suda Goki、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Stem Cells International 巻: 2018 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1155/2018/3212643
  • NAID: 120006585982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple roles of SMS2 in white and brown adipose tissues form diet-induced obese mice (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Hamamatsu, S. Mitsutake, S. Sakai, T. Okazaki, K. Watanabe, Y. Igarashi, K. Yuyama
  • 雑誌名: J. Metabolic Syndrome 巻: 7 号: 02 ページ: 241-241
  • DOI: 10.4172/2167-0943.1000241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Konjac Ceramide (kCer) Regulates NGF-Induced Neurite Outgrowth via the Sema3A Signaling Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Usuki Seigo、Tamura Noriko、Yuyama Kohei、Tamura Tomohiro、Mukai Katsuyuki、Igarashi Yasuyuki
  • 雑誌名: Journal of Oleo Science 巻: 67 号: 1 ページ: 77-86
  • DOI: 10.5650/jos.ess17141
  • NAID: 130006301047
  • ISSN: 1345-8957, 1347-3352
  • 査読あり
• [学会発表] セラミドによるエクソソーム産生誘導とその神経疾患関連機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 湯山耕平
  • 学会等名: 第12回セラミド研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] こんにゃくセラミドによるエクソソームを介した 脳内アミロイドbetaの除去メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 湯山耕平
  • 学会等名: 第73回日本栄養・食糧学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Dietary ceramides in skin and brain health (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohei Yuyama
  • 学会等名: 7th International Conference on Food Factors (ICoFF2019)
  • 国際学会 / 招待講演