ストレスが依存性薬物への欲求行動を増強させる神経機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06520
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 金田 勝幸 金沢大学, 薬学系, 教授 (30421366)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 薬物依存 / ストレス / コカイン / 渇望 / ノルアドレナリン / 内側前頭前野 / ドパミン / 社会敗北ストレス

研究成果の概要

薬物依存患者ではストレスにより、一旦止めた依存性薬物を再摂取してしまう再燃が重大な問題となる。本研究では、急性ストレス負荷とコカイン条件付け場所嗜好性試験の組み合わせにより作製した薬物欲求増大モデルマウスに、電気生理学、行動薬理学、化学遺伝学の研究手法を駆使し、ストレスによる薬物欲求増大の神経機構の解明を目指した。その結果、ノルアドレナリンα1受容体刺激を介した内側前頭前野神経活動の上昇がストレスによる薬物欲求増大に重要な役割を果たすことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果より、ストレスによる薬物欲求増大の神経メカニズムの一端が明らかになった。さらに、内側前頭前野（mPFC）におけるノルアドレナリン神経伝達の遮断、あるいは、mPFC神経活動の抑制が、ストレスによる薬物欲求の増大を抑制するための治療法につながる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of 5-HT1A receptor-mediated serotonergic transmission in the medial prefrontal cortex in acute restraint stress-induced augmentation of rewarding memory of cocaine in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Chu Jinling、Deyama Satoshi、Li Xueting、Motono Mei、Otoda Atsuki、Saito Atsushi、Esaki Hirohito、Nishitani Naoya、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 743 ページ: 135555-135555
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine enhances firing activity of layer 5 pyramidal neurons in the medial prefrontal cortex through inhibition of Kv7 channels (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi S, Domoto M, Esaki H, Sasase H, Nishitani N, Deyama S, Kaneda K
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: in press
  • NAID: 130008033248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noradrenaline enhances the excitatory effects of dopamine on medial prefrontal cortex pyramidal neurons in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Fumiya、Arakaki Saya、Amano Taiju、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 40 号: 4 ページ: 348-354
  • DOI: 10.1002/npr2.12135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential sensitivity to detect prosocial effects of 3,4‐methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in different social approach paradigms in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Mukai Satoko、Nakada Sao、Kamada Hikari、Yaguchi Ryuma、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 40 号: 3 ページ: 297-301
  • DOI: 10.1002/npr2.12124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ストレスによるコカインに対する欲求の増強機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Katsuyuki、Deyama Satoshi、Li Xueting、Zhang Tong、Sasase Hitoki
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 155 号: 3 ページ: 135-139
  • DOI: 10.1254/fpj.19147
  • NAID: 130007839047
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 166 ページ: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute Cocaine Reduces Excitatory Synaptic Transmission in Pyramidal Neurons of the Mouse Medial Prefrontal Cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasase Hitoki、Izumi Shoma、Deyama Satoshi、Hinoi Eiichi、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 8 ページ: 1433-1436
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00318
  • NAID: 130007686726
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex mediate the formation and retrieval of cocaine-associated memories in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Tong、Yanagida Junko、Kamii Hironori、Wada Shintaro、Domoto Masaki、Sasase Hitoki、Deyama Satoshi、Takarada Takeshi、Hinoi Eiichi、Sakimura Kenji、Yamanaka Akihiro、Maejima Takashi、Mieda Michihiro、Sakurai Takeshi、Nishitani Naoya、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Addiction Biology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/adb.12723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of the synthetic cannabinoid 5F-AMB on anxiety and recognition memory in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Shiho、Deyama Satoshi、Domoto Masaki、Zhang Tong、Sasase Hitoki、Fukao Akari、Esaki Hirohito、Hinoi Eiichi、Kaneko Shuji、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 2235-2242
  • DOI: 10.1007/s00213-019-05222-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroplasticity in cholinergic neurons of the laterodorsal tegmental nucleus contributes to the development of cocaine addiction (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 2239-2246
  • DOI: 10.1111/ejn.13962
  • 査読あり
• [雑誌論文] The synthetic cannabinoid 5F-AMB changes the balance between excitation and inhibition of layer V pyramidal neurons in the mouse medial prefrontal cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Domoto Masaki、Sasase Hitoki、Wada Shintaro、Ito Shiho、Deyama Satoshi、Hinoi Eiichi、Kaneko Shuji、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 235 号: 8 ページ: 2367-2376
  • DOI: 10.1007/s00213-018-4933-5
  • 査読あり
• [学会発表] 急性拘束ストレスによるコカイン報酬記憶増強における内側前頭前野セロトニン神経伝達の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 乙田篤輝、李セッテイ、初金玲、本野芽衣、齋藤惇、江崎博仁、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会 リモート
• [学会発表] "ストレスによるてんかん発作誘発促進における 内側前頭前野α1アドレナリン受容体の関与" (2020)
  • 著者名/発表者名: 二井谷和平、笹瀨人暉、伊藤志穂、矢口立真、泉翔馬、出山諭司、金田勝幸
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会（NPBPPP2020）
• [学会発表] マウス内側前頭前野Ⅴ層錐体細胞に対するセロトニンの興奮制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹瀨 人暉、泉 翔馬、出山 諭司、金田 勝幸
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会（Web要旨公開で成立）
• [学会発表] 急性社会的敗北ストレス負荷によるコカイン欲求行動増強におけるノルアドレナリンおよびドパミン伝達の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 李雪テイ、柳田淳子、初金玲、本野芽衣、出山諭司、山中章弘、西谷直也、永安一樹、金子周司、金田勝幸
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会（Web要旨公開で成立）
• [学会発表] Neural mechanisms underlying stress-induced enhancement of cocaine craving (2019)
  • 著者名/発表者名: 金田 勝幸
  • 学会等名: NEURO2019 (第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会)
• [学会発表] Neural mechanisms of maintenance motivation for voluntary wheel running in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 二見 優作, Zhang Tong, 出山 諭司, 檜井 栄一, 金田 勝幸
  • 学会等名: NEURO2019 (第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会)
• [学会発表] 急性ストレス負荷によるコカイン欲求行動増強における内側前頭前野ノルアドレナリン神経伝達の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Tong, 和田 進太郎, 柳田 淳子, 笹瀬 人暉, Li Xueting, 上居 寛典, 堂本 将輝, 出山 諭司, 檜井 栄一, 山中 章弘, 西谷 直也, 永安 一樹, 金子 周司, 南 雅文, 金田 勝幸
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2019
• [学会発表] Neural mechanisms of acute stress-induced enhancement of cocaine craving (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneda K
  • 学会等名: AsCNP2019 (6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Acute restraint stress augments the rewarding effect of cocaine through the activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada S, Yanagida J, Sasase H, Zhang T, Kamii H, Domoto M, Li X, Deyama S, Hinoi E, Yamanaka A, Nishitani N, Nagayasu K, Kaneko S, Minami M, Kaneda K
  • 学会等名: Neuroscience 2019-Society for neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Neural mechanisms underlying stress-induced enhancement of cocaine rewarding properties (2019)
  • 著者名/発表者名: 金田 勝幸
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] The role of noradrenaline in the model of stress-induced seizures (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹瀬 人暉, 伊藤 志穂, 和田 進太郎, 堂本 将輝, 出山 諭司, 檜井 栄一, 金田 勝幸
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 危険ドラッグ5F-AMBによるマウスの行動異常の神経メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 堂本 将輝, 伊藤 志穂, 笹瀬 人暉, 矢口 立真, 和田 進太郎, 出山 諭司, 檜井 栄一, 金子 周司, 金田 勝幸
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会北部会
• [学会発表] コカイン依存形成に関わる神経回路とストレスによるその変容 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金田 勝幸
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] コカイン関連記憶の獲得および想起における内側前頭前野グルタミン酸作動性ニューロンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堂本 将輝, Tong Zhang, 上居 寛典, 柳田 淳子, 和田 進太郎, 出山 諭司, 宝田 剛志, 檜井 栄一, 崎村 建司, 山中 章弘, 前島 隆司, 三枝 理博, 櫻井 武, 西谷 直也, 永安 一樹, 金子 周司, 南 雅文, 金田 勝幸
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会 第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 危険ドラッグ5F-AMBにより誘導されるマウスの行動異常の神経メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 志穂, 堂本 将輝, 笹瀬 人暉, 矢口 立真, 和田 進太郎, 出山 諭司, 檜井 栄一, 金子 周司, 金田 勝幸
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部 第130回例会
• [学会発表] 内側前頭前野でのてんかん発作用活動誘導におけるノルアドレナリンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹瀬 人暉, 和田 進太郎, 堂本 将輝, 伊藤 志穂, 出山 諭司, 檜井 栄一, 金田 勝幸
  • 学会等名: 第134回 日本薬理学会 近畿部会
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域薬学系 薬理学研究室
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/