超難水溶性薬物の製剤化を実現する薬物非晶質ナノ懸濁液の創製

• 研究課題/領域番号: 18K06592
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 東 顕二郎 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (40451760)
• 研究分担者: 植田 圭祐 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (40755972) ; 森部 久仁一 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (50266350)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 非晶質ナノ粒子 / Cryo-TEM / suspended-state NMR / 溶解性改善 / 非晶質固体分散体 / 固液界面 / 難水溶性薬物 / 界面活性剤 / 安定化 / 固体NMR / 安定性 / 分子間相互作用 / 湿式粉砕 / STEM-EDX / 表面エネルギー / 溶解性 / cryo-TEM

研究成果の概要

難水溶性薬物の溶解性を劇的に改善する手法として非晶質ナノ懸濁液が注目されている。しかし非晶質ナノ懸濁液の調製そのものが困難であることに加えて、その構造・分子状態をダイレクトに評価する分析法は確立されていない。本研究では、貧溶媒法、湿式粉砕法、非晶質固体分散化を用いて3種類の非晶質ナノ懸濁液の調製に成功した。さらに顕微鏡法及び分光法の応用測定を適用することで、得られた非晶質ナノ懸濁液の構造及び分子状態を評価し、その形成・安定化メカニズムを精密に解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年開発されている医薬品候補化合物の70％～90％は難水溶性であり、溶解性を改善する製剤技術が切望されている。本研究で得られた知見は、溶解性改善手法として期待されている非晶質ナノ懸濁液の形成・安定化メカニズムに新しい知見を与えるものである。今後益々求められていく非晶質ナノ懸濁液製剤の開発において本研究が新しい指針となり、高品質の医薬品製剤の創生に役立つものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 固体NMRによる医薬品原薬・製剤の評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 雑誌名: Pharm Stage 巻: 20(10) ページ: 59-64
  • NAID: 40022464832
• [雑誌論文] 固体NMRの原薬・製剤評価への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 56 号: 8 ページ: 739-743
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.56.8_739
  • NAID: 130007883599
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
• [雑誌論文] Cryo-TEM and AFM Observation of the Time-Dependent Evolution of Amorphous Probucol Nanoparticles Formed by the Aqueous Dispersion of Ternary Solid Dispersions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhao Z, Katai H, Higashi K, Ueda K, Kawakami K, Moribe K
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 2184-2198
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological and physicochemical evaluation of two distinct glibenclamide/hypromellose amorphous nanoparticles prepared by the antisolvent method. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonashiro, H., Higashi, K., Morikawa, C., Ueda, K., Itoh, T., Ito, M., Masu, H., Noguchi, S., Moribe, K.
  • 雑誌名: Molecular Pharamceutics 巻: 15（4） 号: 4 ページ: 1587-1597
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01122
  • 査読あり
• [学会発表] 固体NMRの原薬・製剤評価への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 学会等名: 情報機構WEBセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 固体NMRによる薬物溶解性を改善する特殊製剤の評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会
  • 招待講演
• [学会発表] 調製条件がglibenclamide非晶質ナノ粒子の物理的安定性に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎、森川 千佳子、植田 圭祐、森部 久仁一
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Effect of surfactant in ternary solid dispersion on the formation of amorphous probucol nanoparticles by aqueous dispersion (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhao, Z., Ueda, K., Higashi, K., Moribe, K.
  • 学会等名: The 3rd Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics
  • 国際学会
• [学会発表] Preparation of amorphous nanoparticles for drugs with mid-molecular weight by wet bead milling and its characterization (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen, Z., Ueda, K., Higashi, K., Moribe, K.
  • 学会等名: The 3rd Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of molecular state of ternary solid dispersion on the physical property and stability of amorphous drug nanoparticles formed by aqueous dispersion (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhao, Z., Katai, H., Ueda, K., Higashi, K., Moribe, K.
  • 学会等名: The 1st Pharmaceutial Sciences Asia Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Preformulation study to enhance the drug solubility based on solid state NMR methodology (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashi, K.
  • 学会等名: 2019 International Conference of the KSPST
  • 招待講演
• [学会発表] 医薬品ナノ粒子製剤の設計とその構造解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 学会等名: 第25回創剤フォーラム若手研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 固体NMRによる薬物溶解性改善製剤の分子状態評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 学会等名: 製剤機械技術学会第29回大会
  • 招待講演
• [学会発表] NMRによる難水溶性薬物の溶解性を改善する特殊製剤の構造評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 学会等名: 高分子学会19-2 NMR研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Preparation of cholesteryl oleate/g-cyclodextrin nanoparticles by solvent diffusion method (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto, A., Ueda, K., Higashi, K., Sasako, H., Koyama, K., Moribe, K.
  • 学会等名: The 19th International Cyclodextrin Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Formation mechanism of drug nanoparticles obtained by aqueous dispersion of amorphous solid dispersion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashi, K.
  • 学会等名: The 2nd Workshop for Korea-Japan Young Scientists on Pharmaceutics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] コアシェル構造を有するオレイン酸コレステリル/g-シクロデキストリンナノ粒子の調製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石本 有沙, 植田 圭祐, 笹子 浩史, 東 顕二郎, 神山 和夫, 森部 久仁一
  • 学会等名: 第３５回シクロデキストリンシンポジウム
• [学会発表] Effect of preparation method of ternary solid dispersion on the evolution of amorphous probucol nanoparticles formed after aqueous dispersion (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhijing Zhao, Hiroaki Katai, Keisuke Ueda, Kenjirou Higashi, Kunikazu Moribe
  • 学会等名: 製剤機械技術学会第28回大会
• [学会発表] Molecular-level understanding of stabilization mechanism of amorphous cyclosporin A nanosuspension prepared by wet bead milling with Pluronic F127 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ziqiao Chen, Keisuke Ueda, Kenjirou Higashi, Kunikazu Moribe
  • 学会等名: 第35回製剤と粒子設計シンポジウム
• [学会発表] 医薬品製剤開発におけるNMRの応用 ：非晶質・ナノ製剤の評価を中心として (2018)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎
  • 学会等名: JEOL RESONANCE NMR ユーザーズミーティング
  • 招待講演
• [図書] ナノ・マイクロ微粒子の分散評価技術 核磁気共鳴（分担） (2020)
  • 著者名/発表者名: 東 顕二郎、植田 圭祐、森部 久仁一 （分担）
  • 総ページ数: 227
  • 出版者: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781314907
• [図書] 固体医薬品の物性評価 第2版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東顕二郎 分担執筆、日本薬剤学会物性FG 監修
  • 総ページ数: 413
  • 出版者: じほう
  • ISBN: 4840751072
• [図書] 最新製剤学 第11版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東顕二郎、分担執筆、尾関哲也、井上勝央 編集
  • 総ページ数: 527
  • 出版者: 廣川書店
  • ISBN: 4567480279
• [図書] 粉体の表面処理・複合化技術集大成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東顕二郎、植田圭祐、森部久仁一 分担執筆、内藤 牧男 監修
  • 総ページ数: 752
  • 出版者: テクノシステム
  • ISBN: 9784924728813