エントロピー変化に依存しない新規自由エネルギー変化予測手法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K06615
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 川下 理日人 近畿大学, 理工学部, 准教授 (00423111)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 分子設計 / エントロピー / 自由エネルギー / フラグメント分子軌道法 / ドッキングシミュレーション / 機械学習 / 活性予測 / 蛋白質間相互作用 / 分子動力学計算 / 相互作用 / 相互作用エネルギー / 阻害剤 / エンタルピー / HIV

研究成果の概要

薬の開発には膨大な費用と期間が必要であり、その効率化が強く求められている。本研究では、その効率化を目指して、コンピュータを利用した化合物の自由エネルギー変化（どの程度強く標的と相互作用するかの指標の1つ）の予測手法を考案し、その適用範囲の検証を行った。本研究では、HIVプロテアーゼなどについて検討した。まず、コンピュータにより得られた計算値と既知の実験値とを比較し、この予測手法が適用できるかを検討した。その結果、化合物を適切な基準で分類することで、適用可能性が示された。次に、計算結果から予測式を構築したところ、まずまずの誤差範囲で自由エネルギー変化の予測を行うことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

化合物がどの程度強く薬の標的と相互作用するかの指標の1つである自由エネルギー変化の予測は非常に困難であることがわかっている。本手法は、これまでの手法とは異なり、計算が困難な情報を計算することなく自由エネルギー変化を予測できることが特徴である。さらなる利点として、一度良い予測式が得られれば、大幅な実験データの増加が得られない限り、同じ系においてはこれを引き続き使用して予測できることにある。それゆえ、本法は非常に強力な阻害剤探索ツールとなる可能性を秘めている。

研究成果

• [雑誌論文] Protein-ligand binding affinity prediction of cyclin‐dependent kinase‐2 inhibitors by dynamically averaged fragment molecular orbital‐based interaction energy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaba Kenichiro、Watanabe Chiduru、Tokuhisa Atsushi、Akinaga Yoshinobu、Ma Biao、Kanada Ryo、Araki Mitsugu、Okuno Yasushi、Kawashima Yusuke、Moriwaki Hirotomo、Kawashita Norihito、Honma Teruki、Fukuzawa Kaori、Tanaka Shigenori
  • 雑誌名: Journal of Computational Chemistry 巻: 43 号: 20 ページ: 1362-1371
  • DOI: 10.1002/jcc.26940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermolecular Interaction Analyses on SARS-CoV-2 Spike Protein Receptor Binding Domain and Human Angiotensin-Converting Enzyme 2 Receptor-Blocking Antibody/Peptide Using Fragment Molecular Orbital Calculation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Watanabe, Chiduru Watanabe, Teruki Honma, Yu-Shi Tian, Yusuke Kawashima, Norihito Kawashita, Tatsuya Takagi, Kaori Fukuzawa
  • 雑誌名: J. Phys. Chem. Lett. 巻: 12 号: 16 ページ: 4059-4066
  • DOI: 10.1021/acs.jpclett.1c00663
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FMODB: The World’s First Database of Quantum Mechanical Calculations for Biomacromolecules Based on the Fragment Molecular Orbital Method (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takaya, Chiduru Watanabe, Shunpei Nagase, Kikuko Kamisaka, Yoshio Okiyama, Hirotomo Moriwaki, Hitomi Yuki, Tomohiro Sato, Noriyuki Kurita, Yoichiro Yagi, Tatsuya Takagi, Norihito Kawashita, Kenichiro Takaba, Tomonaga Ozawa, Midori Takimoto-Kamimura, Shigenori Tanaka, Kaori Fukuzawa, and Teruki Honma
  • 雑誌名: J. Chem. Inf. Model. 巻: 61 号: 2 ページ: 777-794
  • DOI: 10.1021/acs.jcim.0c01062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Analysis of interaction energies for SMAD4 variants by computational science (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Harada, Ai Itagaki, Norihito Kawashita
  • 学会等名: CBI学会2022大会
• [学会発表] Interaction analysis of 14-3-3 and p53 using fragment molecular orbital method (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsunori Miyajima, Midori Takimoto-Kamimura, Norihito Kawashita
  • 学会等名: CBI学会2022大会
• [学会発表] Comparison of conformer models in PDB structure using Fragment Molecular Orbital Method (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Okayama, Norihito Kawashita
  • 学会等名: CBI学会2022大会
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いたIL-6と抗体間の相互作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊丹すず、川下理日人
  • 学会等名: 第 50 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いたBACE1と阻害剤の相互作用解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡山友樹、川下理日人
  • 学会等名: 第 50 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] 計算科学によるSMAD4バリアントに対する相互作用エネルギーの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田一真、板垣あい、川下理日人
  • 学会等名: 第 50 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] 機械学習を用いたp38MAPキナーゼの阻害活性予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀬川颯、川下理日人
  • 学会等名: 第 50 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いた安定化剤導入時の14-3-3とパートナータンパク 質の相互作用解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋起徳、上村みどり、川下理日人
  • 学会等名: 第 50 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] Interaction analysis of AKR1C3-inhibitor complexes using fragment molecular orbital method and molecular dynamics simulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hikari Yoshimoto, Norihito Kawashita
  • 学会等名: CBI学会 2021大会
• [学会発表] フラグメント分子軌道法および 分子動力学シミュレーションによる AKR1B10複合体の相互作用解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉本耀、川下理日人
  • 学会等名: 第49回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いた SARS-CoV Mproと阻害剤の相互作用解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西條航、川下理日人
  • 学会等名: 第49回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いた SARS-CoV-2と抗体の相互作用解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 相坂奈々美、川下理日人
  • 学会等名: 第49回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いた Menin-阻害剤の相互作用解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 時松和佳菜、川下理日人
  • 学会等名: 第49回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] Interaction Analysis between HIV gp120 and the Antibodies by Fragment Molecular Orbital Method (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Okayama, Atsushi Matsuura, Norihito Kawashita
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Interation Analysis between Hel and HyHel10 by fragment molecular orbital method (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsunori Miyajima, Norihito Kawashita
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Interaction analysis of Ebola Virus VP35 with inhibitors using Fragment Molecular Orbital Method (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Harada, Norihito Kawashita
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Interaction analysis of AKR1B10-inhibitor complexes using fragment molecular orbital method (2021)
  • 著者名/発表者名: Hikari Yoshimoto, Norihito Kawashita
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Correlation analysis of FimH complex calculation by FMO calculation and experimental results (2021)
  • 著者名/発表者名: Norihito Kawashita, Yu-Shi Tian, Tatsuya Takagi
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] 14-3-3と阻害剤の相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 富士寛文、川下理日人
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法によるAKR1B10複合体の相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉本耀、川下理日人
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法によるエボラウイルスVP35と阻害剤との相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田一真、川下理日人
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法によるXIAPと阻害剤の相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 室谷百香、川下理日人
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] PLS回帰を用いたHIV-1 gp120と抗体17bの相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡山友樹、川下理日人
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いたHEL/HyHEL-10相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋起徳、川下理日人
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] MO計算を用いたSARS-CoV-2のRBD-中和抗体間の相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉一樹、川嶋裕介、福澤薫、渡邉千鶴、本間光貴、田雨時、川下理日人、高木達也
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] MDM2と阻害剤のフラグメント分子軌道法を用いた相互作用解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 板東竜也、川下理日人
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] Interaction analysis of HIV protease-inhibitor complex by fragment molecular orbital method (2019)
  • 著者名/発表者名: 富士寛文、川下理日人
  • 学会等名: CBI学会2019年大会
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いた HIVプロテアーゼ阻害剤複合体における結合自由エネルギーの予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: 富士寛文、川下理日人
  • 学会等名: 第47回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] PREDICTION OF FREE ENERGY BY DOCKING SIMULATION USING INTER-FRAGMENT INTERACTION ENERGIES. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Fuji, Norihito Kawashita
  • 学会等名: BPS2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] フラグメント分子軌道法によるHIVと抗体との相互作用解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松浦敦、川下理日人
  • 学会等名: 第46回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメント間相互作用エネルギーによる自由エネルギー変化予測の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 富士寛文、川下理日人
  • 学会等名: 第46回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] Interaction Analysis between MDM2 and Its Inhibitors by Fragment Molecular Orbital Method (2018)
  • 著者名/発表者名: Norihito Kawashita, Naoto Motoyama, Tian Yu-Shi, Hirotomo Moriwaki, Tatsuya Takagi
  • 学会等名: 5th International Symposium of Medicinal Sciences, 139th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
• [図書] Recent Advances of the Fragment Molecular Orbital Method: Enhanced Performance and Applicability (2021)
  • 著者名/発表者名: (Editor) Yuji Mochizuki, Shigenori Tanaka, Kaori Fukuzawa
  • 総ページ数: 627
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9811592349
• [備考] 研究総覧 近畿大学
  • URL: https://research.kindai.ac.jp/profile/ja.b4046412b6c39fa2.html?mode=pc
• [備考] 川下理日人 研究内容・研究成果 近畿大学
  • URL: https://www.kindai.ac.jp/data/sci_info/pdf/pdf_04_kawashita_norihito.pdf
• [備考] 近畿大学理工学部生命科学科 計算生命科学研究室
  • URL: https://www.life.kindai.ac.jp/laboratory/kawashita/
• [備考] FMO創薬コンソーシアム
  • URL: https://fmodd.jp/
• [備考] 近畿大学理工学部生命科学科 計算生命科学研究室
  • URL: https://www.life.kindai.ac.jp/laboratory/kawashita/
• [備考] 近畿大学理工学部生命科学科 計算生命科学研究室
  • URL: http://www.life.kindai.ac.jp/~nkawashita/