酸素化アミロイドのクリアランス機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06653
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 堀 由起子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (80610683)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 神経科学 / 脳神経疾患

研究成果の概要

アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内にアミロイドβペプチド（Aβ）やタウがアミロイドを形成して蓄積することが挙げられる。我々はこれまで、光照射によって活性化される光酸素化触媒を開発し、アミロイドに対する選択的な酸素原子付加（酸素化）による凝集阻害と除去の可能性を見出してきた。本研究ではそのメカニズム解明を目的として研究を遂行し、光酸素化によってアミロイドの構造・性質が変容する可能性を見出した。また光酸素化された凝集Aβの分解・除去機構に、脳内免疫担当細胞であるミクログリアが関与することも明らかにし、光酸素化によってミクログリア内リソソーム分解酵素による分解が亢進する可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢者認知症の多くを占めるADは、大きな社会問題となっている。脳内でのアミロイドの蓄積がAD発症の原因であることから、アミロイド形成を抑制し、既に蓄積したアミロイドを効率よく除去することがAD根本治療戦略として考えられているが、未だ根本治療法確立には至っていない。本研究成果は、凝集Aβやタウに対する光酸素化法の新規AD根本治療戦略としての可能性を示した点で意義がある。また光酸素化触媒はアミロイドに共通の立体構造に対して反応し活性化することから、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症などの、AD以外のアミロイド形成・蓄積を原因とする多くの神経変性疾患に対しても有用である可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-β levels in the brains of Alzheimer’s disease model mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozawa S, Hori Y, Shimizu Y, Taniguchi A, Suzuki T, Wang W, Chiu YW, Koike R, Yokoshima S, Fukuyama T, Takatori S, Sohma Y, Kanai M, Tomita T
  • 雑誌名: Brain 巻: - 号: 6 ページ: 1884-1897
  • DOI: 10.1093/brain/awab058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catalytic photooxygenation degrades brain Aβ in vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Nozomu、Ozawa Shuta、Furuta Masahiro、Oi Miku、Hori Yukiko、Tomita Taisuke、Sohma Youhei、Kanai Motomu
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 0-1
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc9750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Photo-oxygenation: an innovative new therapeutic approach against amyloidoses (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Hori Y, Sohma Y, Kanai M, and Tomita T
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EphA4 regulates Aβ production via BACE1 expression in neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura Kensuke、Chiu Yung‐Wen、Shiohara Azusa、Hori Yukiko、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 12 ページ: 16383-16396
  • DOI: 10.1096/fj.202001510r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Photo-oxygenation inhibits tau amyloid formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T*, Hori Y*, Sawazaki T, Shimizu Y, Nemoto Y, Taniguchi A, Ozawa S, Sohma Y, Kanai M, Tomita T
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 55(44) 号: 44 ページ: 6165-6168
  • DOI: 10.1039/c9cc01728c
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD2-associated protein (CD2AP) overexpression accelerates amyloid precursor protein (APP) transfer from early endosomes to the lysosomal degradation pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusawa K, Takasugi T, Chiu YW, Hori Y, Tomita T, Fukuda M, Hisanaga SI
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 294(28) 号: 28 ページ: 10886-10899
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.005385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrograde transport of γ-secretase from endosomes to the trans-Golgi network regulates Aβ42 production. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu K, Hori Y, Ebinuma I, Chiu YW, Tomita T
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 147(1) 号: 1 ページ: 110-123
  • DOI: 10.1111/jnc.14477
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規光酸素化触媒による非侵襲的光酸素化反応の確立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀由起子、永島臨、小澤柊太、相馬洋平、金井求、富田泰輔
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会
• [学会発表] マイクログリアによる光酸素化Aβ代謝促進機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小澤柊太、谷口敦彦、清水裕介、王文博、小池礼子、横島聡、福山透、高鳥翔、相馬洋平、金井求、堀由起子、富田泰輔
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会
• [学会発表] APP依存的な新規タウ分泌現象の発見 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤玄謙、堀由起子、春日健作、池内健、富田泰輔
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会
• [学会発表] 光酸素化触媒を用いた新規AD治療戦略の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀由起子
  • 学会等名: 第24回 Neurology SPECT定量検討会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of photooxygenation technology towards therapeutic strategy against Alzheimer disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Hori
  • 学会等名: UTokyo-Cambridge Voices Workshop on the future of therapeutic development against neurodegenerative diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Photooxygenation inhibits tau amyloid formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Suzuki T, Sawazaki T, Shimizu Y, Nemoto Y, Taniguchi A, Ozawa S, Sohma Y, Kanai M, Tomita T
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of synaptic adhesion molecules on in vitro tau propagation model (2019)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Hori Y, Tomita T
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 光酸素化反応による酸素化Aβの代謝機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀由起子、小澤柊太、清水裕介、谷口敦彦、相馬洋平、金井求、富田泰輔
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] アルツハイマー病治療を目指した光酸素化触媒によるタウアミロイド動態制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木崇允、堀由起子、澤崎鷹、清水裕介、根本侑、谷口敦彦、小澤柊太、相馬洋平、金井求、富田泰輔
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] Photooxygenation reduces the Ab level in the brains of Alzheimer disease model mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Hori
  • 学会等名: 第9回アジア・オセアニア生理学会連合大会（9th FAOPS2019）
  • 国際学会
• [学会発表] Photooxygenation by biocompatible catalyst reduces the Aβ level in the brains of Alzheimer disease model mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuta Ozawa, Yukiko Hori, Takanobu Suzuki, Youhei Sohma, Motomu Kanai, Taisuke Tomita
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 光酸素化触媒によるタウの酸素化は凝集を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木崇允、堀由起子、澤崎鷹、根本侑、小澤柊太、相馬洋平、金井求、富田泰輔
  • 学会等名: 2018年度生化学会関東支部例会
• [備考] 東京大学薬学系研究科 機能病態学教室 ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科 機能病態学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/index.html