ERストレスを介した新規骨髄線維症腫瘍クローン廃絶法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K06690
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 東京医科大学 (2019-2021); 順天堂大学 (2018)
• 研究代表者: 後藤 明彦 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (00297293)
• 研究分担者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50186798) ; 宮澤 啓介 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50209897)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / 原発性骨髄線維症 / calreticulin / ERストレス / プロテアソーム阻害薬 / マクロライド / オートファジー / myelofibrosis / UT-7 / ruxolitinib / bortezomib / macrolide / ER stress / primary myelofibrosis / proteasome inhibitor / UT7/TPO / JAK阻害薬 / ルキソリチニブ

研究成果の概要

予後不良の造血器悪性腫瘍である原発性骨髄線維症に対する内服治療薬であるルキソリチニブの腫瘍細胞減少効果を増強することを目的に、既に臨床に用いられている薬剤のリポジショニングを検討した。原発性骨髄線維症の腫瘍な病因の一つであるCALR（ERストレスを軽減する作用をもつ分子）遺伝子の異常に対して、ERストレスをさらに高める可能性があるプロテアソーム阻害薬とマクロライド系抗生剤の併用が相乗的に細胞死を誘導することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

予後不良の造血器悪性腫瘍である原発性骨髄線維症の治療に用いられる薬剤は限られている。中でもJAK2キナーゼの恒常的活性化をターゲットとした日本で使用可能な分子標的療法薬はルキソリチニブだけである。ルキソリチニブ単独では臨床症状の軽減は期待できるが、腫瘍細胞の減少は不十分である。他の疾患に既に臨床に用いられているプロテアソーム阻害薬やマクロライド系抗生剤を併用することで原発性骨髄線維症の腫瘍クローンを効率良く細胞死させることができることを明らかにしたことは学術的新規性のみならず、新薬開発に必要な時間や費用を抑え臨床試験への早期展開と医療コスト軽減など高い社会的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito TI, Kada A, Saito AM, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Edahiro Y, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 208-221
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03253-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of D-mannose on Philadelphia chromosome-positive leukemia cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Okabe Seiichi、Tanaka Yuko、Gotoh Akihiko
  • 雑誌名: Cancer Biomarkers 巻: - 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3233/cbm-210141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impacts of the mutational spectrum in Japanese patients with primary myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishita Soji、Ochiai Tomonori、Misawa Kyohei、Osaga Satoshi、Inano Tadaaki、Fukuda Yasutaka、Edahiro Yoko、Ohsaka Akimichi、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 4 ページ: 500-507
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03054-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon therapy for pregnant patients with essential thrombocythemia in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Yasuda Hajime、Gotoh Akihiko、Morishita Soji、Suzuki Toshifumi、Takeda Jun、Ando Jun、Tsutsui Miyuki、Itakura Atsuo、Komatsu Norio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 1 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03001-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREB3L1 overexpression as a potential diagnostic marker of Philadelphia chromosome?negative myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishita Soji、Yasuda Hajime、Yamawaki Saya、Kawaji Hideya、Itoh Masayoshi、Edahiro Yoko、Imai Misa、Kogo Yasushi、Tsuneda Satoshi、Ohsaka Akimichi、Hayashizaki Yoshihide、Ito Masafumi、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 884-892
  • DOI: 10.1111/cas.14763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism underlying the development of myeloproliferative neoplasms through mutant calreticulin (2020)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 8 ページ: 2682-2688
  • DOI: 10.1111/cas.14503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of autophagy inducibility in various tyrosine kinase inhibitors and their enhanced cytotoxicity via inhibition of autophagy in cancer cells in combined treatment with azithromycin (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hideki、Hino Hirotsugu、Moriya Shota、Kazama Hiromi、Miyazaki Masaya、Takano Naoharu、Hiramoto Masaki、Tsukahara Kiyoaki、Miyazawa Keisuke
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 22 ページ: 100750-100750
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin B6 deficiency is prevalent in primary and secondary myelofibrosis patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Hajime、Tsutsui Miyuki、Ando Jun、Inano Tadaaki、Noguchi Masaaki、Yahata Yuriko、Tanaka Masaru、Tsukune Yutaka、Masuda Azuchi、Shirane Shuichi、Misawa Kyohei、Gotoh Akihiko、Sato Eriko、Aritaka Nanae、Sekiguchi Yasunobu、Sugimoto Keiji、Komatsu Norio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 110 号: 5 ページ: 543-549
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02717-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of calreticulin mutations in myeloproliferative neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 2 ページ: 200-205
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02800-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant calreticulin interacts with MPL in the secretion pathway for activation on the cell surface (2019)
  • 著者名/発表者名: Masubuchi Nami、Araki Marito、Yang Yinjie、Hayashi Erina、Imai Misa、Edahiro Yoko、Hironaka Yumi、Mizukami Yoshihisa、Kihara Yoshihiko、Takei Hiraku、Nudejima Mai、Koike Masato、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 号: 2 ページ: 499-509
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0564-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄線維症患者に対するruxolitinibの有効性と安全性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子、小松 則夫
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 7 ページ: 755-760
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.755
  • NAID: 130007688020
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for prevention of renal dysfunction associated with primary myelofibrosis by cytoreductive therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Yasutaka、Araki Marito、Yamamoto Kouji、Morishita Soji、Inano Tadaaki、Misawa Kyohei、Ochiai Tomonori、Edahiro Yoko、Imai Misa、Yasuda Hajime、Gotoh Akihiko、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 11 ページ: e506-e509
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.208876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pomalidomideが著効し輸血依存から離脱した原発性骨髄線維症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子, 後藤 明彦, 稲野 資明, 筒井 深雪, 築根 豊, 安田 肇, 小松 則夫
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 3 ページ: 323-325
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.323
  • NAID: 130006627427
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational subtypes of JAK2 and CALR correlate with different clinical features in Japanese patients with myeloproliferative neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Yasuda H, Araki M, Ochiai T, Morishita S, Shirane S, Edahiro Y, Gotoh A, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 673-680
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2421-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 2014 BCSH criteria and the 2016 WHO criteria for essential thrombocythemia: A comparison in a large-scale cohort. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ochiai T, Yasuda H, Araki M, Misawa K, Morishita S, Nudejima M, Hironaka Y, Shirane S, Edahiro Y, Gotoh A, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 544-549
  • DOI: 10.1111/ejh.13041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Designing an effective drug combination for ER stress loading in cancer therapy using a real-time monitoring system (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazama H, Hiramoto M, Miyahara K, Takano N, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: - 号: 1 ページ: 286-292
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amino acid starvation culture condition sensitizes EGFR-expressing cancer cell lines to gefitinib-mediated cytotoxicity by inducing atypical necroptosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Moriya S, Kazama H, Hirasawa K, Miyahara K, Kokuba H, Hino H, Kikuchi H, Takano N, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 52 ページ: 1165-1177
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant molecular chaperone activates cytokine receptor as a homomultimer (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 81 ページ: 35201-35202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple Placental Infarcts in a Pregnant Woman with Essential Thrombocythemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Ando Jun、Suzuki Toshifumi、Fukumura Yuki、Masuda Azuchi、Sakayori Shiori、Takeda Jun、Maruyama Yojiro、Makino Shintaro、Itakura Atsuo、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 24 ページ: 3647-3650
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1311-18
  • NAID: 130007531198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homomultimerization of mutant calreticulin is a prerequisite for MPL binding and activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Marito、Yang Yinjie、Imai Misa、Mizukami Yoshihisa、Kihara Yoshihiko、Sunami Yoshitaka、Masubuchi Nami、Edahiro Yoko、Hironaka Yumi、Osaga Satoshi、Ohsaka Akimichi、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 1 ページ: 122-131
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0181-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skewed megakaryopoiesis in human induced pluripotent stem cell-derived haematopoietic progenitor cells harbouring calreticulin mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiraku Takei, Yoko Edahiro, Shuichi Mano, Nami Masubuchi, Yoshihsa Mizukami, Misa Imai, Soji Morishita, Kyohei Misawa, Tomonori Ochiai, Satoshi Tsuneda, Hiroshi Endo, Sou Nakamura, Koji Eto, Akimichi Ohsaka, Marito Araki, Norio Komatsu
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 791-802
  • DOI: 10.1111/bjh.15266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ruxolitinib therapy on the quality of life of Japanese patients with myelofibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oritani K, Ohishi K, Okamoto S, Kirito K, Komatsu N, Tauchi T, Handa H, Saito S, Takenaka K, Shimoda K, Okada H, Amagasaki T, Wakase S, Shimozuma K, Akashi K
  • 雑誌名: Curr Med Res Opin 巻: 34 号: 3 ページ: 531-537
  • DOI: 10.1080/03007995.2017.1415874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meet the MPN experts in EHA フィラデルフィア染色体陰性MPNの診断・治療の課題と将来展望 MPNを巡る臨床的課題と将来展望を語る(座談会) (2018)
  • 著者名/発表者名: 小松 則夫(順天堂大学 血液内科学), Kiladjian Jean-Jacques, ROY Lydia, Shih Lee-Yung, Chen Chin-Cheng, 後藤 明彦
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 28 ページ: 263-267
• [学会発表] A nationwide survey on Japanese patients with essential thrombocythemia: JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: 橋本 由徳, 枝廣 陽子, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical characteristics of Japanese patients with polycythemia vera: JSH MPN-R18 study results (2021)
  • 著者名/発表者名: 枝廣 陽子, 橋本 由徳, 伊藤 量基, 後藤 明彦, 中前 美佳, 木村 文彦, 小池 道明, 桐戸 敬太, 和田 秀穂, 臼杵 憲祐, 田中 孝幸, 森 毅彦, 脇田 知志, 齋藤 俊樹, 嘉田 晃子, 齋藤 明子, 下田 和哉, 杉本 由香, 黒川 敏郎, 冨田 章裕, 赤司 浩一, 松村 到, 竹中 克斗, 小松 則夫
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] HEMORRHAGIC EVENTS BUT NOT THROMBOTIC EVENTS CONTRIBUTE TO WORSE SURVIVAL IN PATIENTS WITH ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA: A RETROSPECTIVE NATIONWIDE SURVEY IN JAPAN (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Edahiro Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito T, Kada A, Saito A, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 学会等名: 26th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] A NATIONWIDE SURVEY OF JAPANESE PATIENTS WITH POLYCYTHEMIA VERA (2021)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y, Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito T, Kada A, Saito A, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 学会等名: 26th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] ERストレスはruxolitinibの変異CALR導入細胞増殖抑制効果を増強する (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山 充, 赤羽 大悟, 森谷 昇太, 山田 ありさ, 今井 美沙, 荒木 真理人, 小松 則夫, 宮澤 啓介, 後藤 明彦:
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄線維化を伴う造血器腫瘍に対する同種造血幹細胞移植の後方視的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 白根 脩一, 浜埜 康晴, 稲野 資明, 福田 泰隆, 枝廣 陽子, 後藤 明彦, 小松 則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 変異型calreticulin特異的配列によるゴルジ体への局在 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水上 喜久, 荒木 真理人, 今井 美沙, 林 英里奈, 増渕 菜弥, 楊 印杰, 木原 慶彦, 弘中 由美, 大坂 顯通, 小松 則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 変異型CALRはMPLと分泌経路で相互作用し細胞表面で活性化を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 増渕 菜弥, 荒木 真理人, 楊 印杰, 林 英里奈, 今井 美沙, 枝廣 陽子, 弘中 由美, 水上 喜久, 木原 慶彦, 小池 正人, 大坂 顯通, 小松 則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CALR遺伝子変異による骨髄増殖性腫瘍モデルマウスの作出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井 美沙, 福田 泰隆, 田口 鉄平, 三澤 恭平, 童 紅連, 荒木 喜美, 大里 元美, 荒木 真理人, 大坂 顯通, 小松 則夫
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Copy number of JAK2V617 modulates human hematopoietic cell differentiation . (2018)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y, Mano S, Takei H, Li L, Morishita S, Gotoh A, Tsuneta S, Osaka A, Araki M, Komatsu N
  • 学会等名: 8th International Conference on Myeloproliferative Neoplasms
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and molecular features of patients with triple-negative essential thrombocythemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inano T, Araki M, Fukuda Y, Morishita S, Ochiai T, Misawa K, Ito M, Yamamoto K, Yang Y, Taguchi T, Edahiro Y, Imai M, Gotoh A, Osaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Cytoreductive therapy prevents worsening go renal function in patients with primary myelofibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Araki M, Imamoto K, Morishita S, Inano T, Misawa K, Ochiai T, Edahiro Y, Imai M, Gotoh A, Osaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Interferon therapy for pregnant patients with myeloproliferative neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y, Gotoh A, Ando J, Tsutsui M, Morishita S, Osaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会