多機能性アルブミンを低分子抗体の担体に活用した革新的抗体医薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K06810
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 特任教授 (80120145)
• 研究分担者: 森岡 弘志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (20230097) ; 田口 和明 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (90621912)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アルブミン / 抗体医薬 / 体内動態 / タンパク工学 / がん治療 / 担体 / 送達システム / 抗腫瘍効果 / 融合技術 / 低分子抗体融合体 / 低分子抗体医薬 / 多機能性アルブミン / 低分子抗体

研究成果の概要

本研究では、費用対効果及び汎用性に優れた次世代型抗体の創製を最終目的として、機能性アルブミンを担体とする低分子抗体デリバリーシステムの開発を試みた。その結果、融合体化により、血中滞留性の大幅な改善と、腫瘍組織への移行性の亢進が認められ、抗がん剤として適した動態特性を獲得していることが明らかになった。さらに、腫瘍組織への浸透性を解析したところ、融合体は組織深部まで到達していることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究でアルブミン融合技術を低分子抗体医薬の担体開発に活用する革新的な抗体医薬は、既存の抗体製剤よりも、治療効果の向上、投与量や投与回数の低減化を実現するうえ、患者のQOL改善や医療スタッフの負担軽減という観点からも医療科学的に意義深い。また、本抗体作製方法は新たな低分子抗体に対しても容易に応用可能なため、汎用性が非常に高く、開発・製造コストを低減化できる利点があり、医療経済学上は勿論、社会的な貢献も高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Nitric oxide facilitates the targeting Kupffer cells of a nano-antioxidant for the treatment of NASH. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sonoda K, Wakayama T, Kinoshita M, Shuto T, Kai H, Tanaka M, Sasaki Y, Iwakiri Y, Otagiri M
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 341 ページ: 457-474
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.11.039
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] When Albumin Meets Liposomes: A Feasible Drug Carrier for Biomedical Applications. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Okamoto Y, Matsumoto K, Otagiri M, Chuang VTG.
  • 雑誌名: Pharmaceuticals (Basel) 巻: 14 号: 4 ページ: 296-296
  • DOI: 10.3390/ph14040296
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mannosylated ,PEGylated albumin as a drug delivery system for the treatment of cancer stroma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuta Y, Maeda H, Ishima T, Minayoshi Y, Ichimizu S, Kinoshita R, Fujita I, Kai T, Hirata H, Nakamura T, Saruwari J, Arima H, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Adv Funct Mater 巻: 31 号: 43 ページ: 2104136-2104136
  • DOI: 10.1002/adfm.202104136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction-responsive and multi-drug deliverable albumin nanoparticles: an antitumor drug to Abraxane_ against human pancreatic tumor-bearing mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoki Hirakawa, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Ryuto Nakano, Victor Tuan Giam Chuang, Hidenori Ando, Taro Shimizu, Keiichiro Okuhira, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Tatsuhiro Ishida
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 268 号: 5 ページ: 4302-4309
  • DOI: 10.1021/acsabm.1c00110
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Therapeutic Effect of Human Serum Albumin Dimer-Doxorubicin Complex against Human Pancreatic Tumors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, Watanabe H, Shimizu T, Ando H, Okuhira K, Otagiri M, Ishida T, Maruyama T
  • 雑誌名: Pharmaceutics. 巻: 13 号: 8 ページ: 1209-1209
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics13081209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular recognition of a single-chain Fv antibody specific for GA-pyridine, an advanced glycation end-product (AGE), elucidated using biophysical techniques and synthetic antigen analogues. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobashigawa, Y., Ohara, T., Morita, K., Toyota, Y., Nakamura, T., Kotani. S., Arimori, T., Yamauchi, S., Liu, C., Kitazaki, M., Wakeyama-Miyazaki, Y., Suwa, Y., Uchida-Kamekura, M., Fukuda, N., Sato, T., Nakajima, M., Takagi, J., Yamagata, Y., and Morioka, H
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 170 号: 3 ページ: 379-387
  • DOI: 10.1093/jb/mvab056
  • NAID: 40022721879
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacokinetics of 4′-cyano-2′-deoxyguanosine, a novel nucleoside analog inhibitor of the resistant hepatitis B virus, in a rat model of chronic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Mai、Taguchi Kazuaki、Imoto Shuhei、Yamasaki Keishi、Mitsuya Hiroaki、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 27 号: 5 ページ: 702-706
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction of Benzbromarone with Subdomains IIIA and IB/IIA on Human Serum Albumin as the Primary and Secondary Binding Regions (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Keishi、Kawai Akito、Sakurama Keiki、Udo Nagiko、Yoshino Yuta、Saito Yuki、Tsukigawa Kenji、Nishi Koji、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 18 号: 3 ページ: 1061-1070
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c01004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Cinacalcet on the Redox Status of Albumin in Secondary Hyperparathyroidism Patients Receiving Hemodialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku Tadashi、Tanaka Motoko、Tokunaga Koki、Miyamura Shigeyuki、Kato Hiromasa、Tanaka Shoma、Nakano Takehiro、Hirata Kenshiro、Kadowaki Daisuke、Maeda Hitoshi、Matsushita Kazutaka、Otagiri Masaki、Komaba Hirotaka、Fukagawa Masafumi、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 10 ページ: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472
  • NAID: 130007920876
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug Delivery System for Refractory Cancer Therapy <i>via</i> an Endogenous Albumin Transport System (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishima Yu、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 68 号: 7 ページ: 583-588
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00026
  • NAID: 130007867325
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2020-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Oxidation of Human Serum Albumin on the Binding of Aripiprazole (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurama Keiki、Nishi Koji、Chuang Victor Tuan Giam、Hashimoto Mai、Yamasaki Keishi、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 6 ページ: 1023-1026
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00205
  • NAID: 130007850247
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Albumin, Lipid and Drug Binding (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishi Koji、Yamasaki Keishi、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Subcell Biochem 巻: 94 ページ: 383-397
  • DOI: 10.1007/978-3-030-41769-7_15
  • ISBN: 9783030417680, 9783030417697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the Interaction of Daptomycin With Site II on Human Serum Albumin (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Keishi、Sakurama Keiki、Nishi Koji、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru、Seo Hakaru、Otagiri Masaki、Taguchi Kazuaki
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 109 号: 9 ページ: 2919-2924
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2020.06.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessing cytochrome P450-based drug-drug interactions with hemoglobin-vesicles, an artificial red blood cell preparation, in healthy rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokuno Masahiro、Taguchi Kazuaki、Sakai Hiromi、Ohtsuki Sumio、Yamasaki Keishi、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 35 号: 5 ページ: 425-431
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.06.005
  • NAID: 50014592884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of cytochrome P450-based drug metabolism in hemorrhagic shock rats that were transfused with native and an artificial red blood cell preparation, Hemoglobin-vesicles (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokuno Masahiro、Taguchi Kazuaki、Sakai Hiromi、Ohtsuki Sumio、Yamasaki Keishi、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 35 号: 5 ページ: 417-424
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.06.004
  • NAID: 50014592883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic Cytochrome P450 Profiles in Hemorrhagic Shock Model Rats After Transfusion With Stored Red Blood Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokuno Masahiro、Taguchi Kazuaki、Yamasaki Keishi、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 109 号: 11 ページ: 3490-3495
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2020.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and In Vitro Assessment of pH-Sensitive Human Serum Albumin Conjugates of Pirarubicin (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukigawa Kenji、Imoto Shuhei、Yamasaki Keishi、Nishi Koji、Tsutsumi Toshihiko、Yokoyama Shoko、Ishima Yu、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 14 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.3390/ph14010022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation, Characterization, and in Vitro/in Vivo Evaluation of Paclitaxel-Bound Albumin-Encapsulated Liposomes for the Treatment of Pancreatic Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Yuko、Taguchi Kazuaki、Sakuragi Mina、Imoto Shuhei、Yamasaki Keishi、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 4 号: 5 ページ: 8693-8700
  • DOI: 10.1021/acsomega.9b00537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of anti-tumor effect of doxorubicin-loaded human serum albumin nanoparticles prepared by a desolvation technique. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Yamasaki K, Nishi K, Taguchi K, Otagiri M
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: 83 号: 6 ページ: 1113-1120
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03832-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-penetrating mechanism of intracellular targeting albumin: Contribution of macropinocytosis induction and endosomal escape (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichimizu Shota、Watanabe Hiroshi、Maeda Hitoshi、Hamasaki Keisuke、Ikegami Komei、Chuang Victor Tuan Giam、Kinoshita Ryo、Nishida Kento、Shimizu Taro、Ishima Yu、Ishida Tatsuhiro、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi、Futaki Shiroh、Otagiri Masaki、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 304 ページ: 156-163
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Albumin domain mutants with enhanced Aβ binding capacity identified by phage display analysis for application in various peripheral Aβ elimination approaches of Alzheimer's disease treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishima Yu、Mimono Ai、Tuan Giam Chuang Victor、Fukuda Tetsuya、Kusumoto Kohshi、Okuhira Keiichiro、Suwa Yoshiaki、Watanabe Hiroshi、Ishida Tatsuhiro、Morioka Hiroshi、Maruyama Toru、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: IUBMB Life 巻: 72 号: 4 ページ: 641-651
  • DOI: 10.1002/iub.2203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design and tuning of a cell-penetrating albumin derivative as a versatile nanovehicle for intracellular drug delivery (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichimizu Shota、Watanabe Hiroshi、Maeda Hitoshi、Hamasaki Keisuke、Nakamura Yuka、Chuang Victor Tuan Giam、Kinoshita Ryo、Nishida Kento、Tanaka Ryota、Enoki Yuki、Ishima Yu、Kuniyasu Akihiko、Kobashigawa Yoshihiro、Morioka Hiroshi、Futaki Shiro、Otagiri Masaki、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 277 ページ: 23-34
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.02.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thioredoxin-albumin fusion protein prevents copper enhanced zinc-induced neurotoxicity via its antioxidative activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KI, Shimoda M, Chuang VTG, Nishida K, Kawahara M, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T, Ishima Y.
  • 雑誌名: Int J Pharm. 巻: 535 号: 1-2 ページ: 140-147
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 一酸化窒素とチオールを基軸とした新規NASH治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志、異島優、小田切優樹、渡邊博志、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 酸性環境応答性を発揮するアルブミン結合型抗がん剤の作製と抗腫瘍効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 月川健士、井本修平、今村思音、入江直樹、西 弘二、堤 敏彦、横山祥子、小田切優樹、山崎啓之
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] がん間質細胞を標的とするDDS担体の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志、水田夕稀、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第28回日本血液代替物学会年次大会
• [学会発表] がん間質細胞を二重標的化する抗がん剤送達キャリアの開発と新規がんDDS戦略の構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水田夕稀、前田仁志、皆吉勇紀、一水翔太、木下遼、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第37回日本DDS学会学術集
• [学会発表] アルブミン内包リポソームの設計と評価：アルブミン内封量に及ぼす脂質電荷の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喬史、西弘二、岡本侑子、田口和明、月川健士、小田切優樹、山﨑啓之
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] ヒト膵がん細胞に対するニトロ化フェニル酪酸の細胞死誘導効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西 弘二、別府 拓豪、井本 修平、異島 優、月川 健士、小田切 優樹、山崎 啓之
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 酸性環境応答性を有するアルブミン結合型抗がん剤の作製と評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 月川 健士、井本 修平、西 弘二、堤 敏彦、横山 祥子、小田切 優樹、山﨑 啓之
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] アルブミン内包リポソームの設計と評価：アルブミン内封量に及ぼす脂質電荷の影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 喬史、西 弘二、岡本 侑子、田口 和明、月川 健士、小田切 優樹、山﨑 啓之
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 一酸化炭素付加機能性赤血球は包括的に急性腎障害の病態を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 永崎 太清、田口 和明、柳澤 洋輝、西田 健人、前田 仁志、酒井 宏水、渡邊 博志、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第27回日本血液代替物学会年次大会
• [学会発表] 存赤血球輸血が肝cytochromeP450に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田口 和明、得能 正裕、山崎 啓之、小田切 優樹
  • 学会等名: 第27回日本血液代替物学会年次大会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎モデルマウスにおけるラクトフェリンナノ粒子の治療効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田口 和明、橋本 麻衣、中山 真雪、榎木 裕紀、西 弘二、松元 一明、瀬尾 量、小田切 優樹、山﨑 啓之
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス新規治療候補薬の健常ラット及び腎障害モデルラットにおける体内動態解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本 麻衣、田口 和明、山﨑 啓之、井本 修平、満屋 裕明、小田切 優樹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 一酸化炭素結合型ヘモグロビン小胞体の閉塞性細気管支炎に対する有効性評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡部 佑樹、田口 和明、榎木 裕紀、酒井 宏水、丸山 徹、小田切 優樹、河野 光智、松元 一明
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] ヘモグロビンを担体とした一酸化炭素デリバリーシステムによる腎疾患治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永﨑 太清、前田 仁志、田口 和明、柳澤 洋輝、西田 健人、酒井 宏水、深川 雅史、渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎モデルマウスにおけるラクトフェリンナノ粒子の治療効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡部 佑樹、田口 和明、榎木 裕紀、酒井 宏水、丸山 徹、小田切 優樹、河野 光智、松元 一明
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 脱溶媒和法により調製したドキソルビシン封入ヒト血清アルブミンナノ粒子の抗腫瘍効果に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎啓之、木村虎太郎、西弘二、猪原彩希、大島千佳、井本修平、田口和明、小田切優樹
  • 学会等名: 第35回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] Pharmaceutical properties and potential application of recombinant human albumin dimer as a nanomedicine carrier (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri
  • 学会等名: AFPS-ICAPPS conference
  • 国際学会
• [学会発表] Human Albumin Based Drug Delivery: SNO-Albumin dimer for cancer therapeutic application (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri
  • 学会等名: The 17th International Symposium on Blood Substitutes and Oxygen Therapeutics (XVII-ISBS-2019)
• [学会発表] Albumin fusion protein: next generation of albumin preparation (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Maruyama, Masaki Otagiri
  • 学会等名: The 17th International Symposium on Blood Substitutes and Oxygen Therapeutics (XVII-ISBS-2019)
• [学会発表] Study of structtual-chemistry of sodium 4-phenylbutyrate on its binding to serum albumin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri, Keishi Yamasaki
  • 学会等名: Annual European Pharma Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pharmaceutical Application of Recombinant Human Serum Albumin Dimer (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri, Kazuaki Taguchi, Keishi Yamasaki, Yu Ishima, Toru Maruyama
  • 学会等名: SICHEM2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージを標的とした新規DDS担体の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水田 夕稀、前田 仁志、異島 優、皆吉 勇紀、一水 翔太、木下 遼、渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術集会