生下後の心筋分化誘導因子の同定：インビトロ心筋最終分化誘導法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K06870
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 山田 充彦 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (10263237)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 新生児 / 心臓 / 細胞分裂 / 分化 / インターロイキン6 / gp130 / 腫瘍心臓病学 / 小児がん / 心筋細胞 / 最終分化因子 / 分裂刺激因子 / 最終分化 / 周産期 / L型Ca2+チャネル / サイトカイン / 増殖因子 / ホルモン

研究成果の概要

ヒトを含めた哺乳類の心筋細胞は，一般的ドグマと異なり出生時にはまだ最終分化しておらず，胎児期の分裂能を残存したまま，形態学的・生理的・生化学的に未成熟である。マウスでは，心筋細胞は出生後1週間ごろにようやく分裂を停止し，ほぼ離乳期の約1か月齢で成獣レベルまで分化する。本研究では，この時期の左心室筋細胞の制御因子を検索し，意外にもインターロイキン-6／gp130シグナルが初期分裂の重要刺激因子であり，その抑制は20日齢段階の左心室の総心筋細胞数，壁厚，収縮能を有意に低下させることを見出した。したがって本研究により，この信号系が乳幼児期心筋疾患の新たな薬物標的となる可能性が判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的意義は，①哺乳類の出生後早期の一過性心筋細胞分裂が，成長後の心臓の形態・機能形成に重要であること，②それが主としてインターロイキン-6／gp130シグナルにより駆動されることを見出したことである。近年，ヒトの心筋細胞も胎児期・新生児期の後も，わずかながら継続的に分裂していることが知られ，再生療法への応用が期待されている。また近年，小児がん治療を受けた小児が，永年後心機能低下生じることがあることが知られ，Oncocardilogy的課題となっている。本研究は，小児心臓病治療にサイトカイン／gp130系が応用できる可能性をはじめて示した社会的意義がある。

研究成果

• [国際共同研究] Technische Universitat Dresden(ドイツ)
• [雑誌論文] Increased predominance of the matured ventricular subtype in embryonic stem cell-derived cardiomyocytes in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Hajime、Kadota Shin、Kashihara Toshihide、Yamada Mitsuhiko、Ito Kuniaki、Kobayashi Hideki、Tanaka Yuki、Shiba Naoko、Chuma Shinichiro、Tohyama Shugo、Seto Tatsuichiro、Okada Kenji、Kuwahara Koichiro、Shiba Yuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 11883-11883
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68373-9
  • NAID: 120007006223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] beta-Arrestin-Biased AT1 Agonist, TRV027 Causes a Neonatal-Specific Sustained Positive Inotropic Effect without Increasing Heart Rate (2020)
  • 著者名/発表者名: Kashihara T, Kawagishi H, Nakada T, Numaga-Tomita T, Kadota S, Wolf EE, Du CK, Shiba Y, Morimoto S, Yamada M.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 5 号: 11 ページ: 1057-1057
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2020.08.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of hypertension and antihypertensive treatments on sulfatide levels in serum and its metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Guo Ran、Hu Xiao、Yamada Yosuke、Harada Makoto、Nakajima Takero、Kashihara Toshihide、Yamada Mitsuhiko、Aoyama Toshifumi、Kamijo Yuji
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 42 号: 5 ページ: 598-609
  • DOI: 10.1038/s41440-018-0160-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prostanoid EP4 receptor-mediated augmentation of Ih currents in Aβ dorsal root ganglion neurons underlies neuropathic pain (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Kashihara T, Nakada T, Tanaka S, Ishida K, Fuseya S, Kawagishi H, Kiyosawa K, Kawamata M, Yamada M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 368 号: 1 ページ: 50-58
  • DOI: 10.1124/jpet.118.252767
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PDGF-induced migration of synthetic vascular smooth muscle cells through c-Src-activated L-type Ca2+ channels with full-length CaV1.2 C-terminus (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiaoguang Guo, Toshihide Kashihara, Tsutomu Nakada, Toshifumi Aoyama, Mitsuhiko Yamada
  • 雑誌名: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology 巻: 470 (6) 号: 6 ページ: 909-921
  • DOI: 10.1007/s00424-018-2114-3
  • NAID: 130007812887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical interaction of junctophilin and the CaV1.1 C terminus is crucial for skeletal muscle contraction (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakada Tsutomu、Kashihara Toshihide、Komatsu Masatoshi、Kojima Katsuhiko、Takeshita Toshikazu、Yamada Mitsuhiko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 17 ページ: 4507-4512
  • DOI: 10.1073/pnas.1716649115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sonic hedgehog signaling regulates the mammalian cardiac regenerative response (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Hiroyuki、Xiong Jianhua、Rovira Ilsa I.、Pan Haihui、Yan Ye、Fleischmann Bernd K.、Yamada Mitsuhiko、Finkel Toren
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 123 ページ: 180-184
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.09.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of chronic kidney dysfunction on serum Sulfatides and its metabolic pathway in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yosuke、Harada Makoto、Hashimoto Koji、Guo Ran、Nakajima Takero、Kashihara Toshihide、Yamada Mitsuhiko、Aoyama Toshifumi、Kamijo Yuji
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 36 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s10719-018-9850-7
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Molecular mechanism underlying cardiac early afterdepolarization induced by IKr and IKs suppression (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiko YAMADA, Toshihide KASHIHRA, Hitoshi NISHIMURA
  • 学会等名: The 11th Annual Meeting of Japanese Safety Pharmacology Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Postnatal loss of gp130 caused impaired cardiac contractility accompanied by inhibition of physiological proliferation of cardiomyocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kawagishi, Tsutomu Nakada, Takuro Numaga-Tomita, Mitsuhiko Yamada
  • 学会等名: NIPS International Meeting on Cardiovascular Physiology 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体CaセンサーSTIM1によるCaV1.2チャネル抑制メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨田拓郎、高橋弘毅、山田充彦
  • 学会等名: 第142回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] βアレスチンバイアスアンジオテンシン1型受容体アゴニストは、新生児特有の持続性陽性変力作用を示す (2020)
  • 著者名/発表者名: 川岸裕幸、柏原俊英、冨田拓郎、中田勉、山田充彦
  • 学会等名: 第142回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] ジャンクトフィリン2変異体の強制発現による心機能低下 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中田勉、川岸裕幸、冨田拓郎、山田充彦
  • 学会等名: 第67回中部日本生理学会
• [学会発表] HCN チャネル阻害薬による神経障害性疼痛の治療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨田（沼賀）拓郎、川真田樹人、山田充彦
  • 学会等名: 第143回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 新たな方法でAT1 受容体を利用した小児心不全治療薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川岸 裕幸、山田 充彦
  • 学会等名: 第143回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Ca2+チャネルアゴニストFPL64176の分子作用メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田 充彦
  • 学会等名: 第143回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 小児心不全では、AT1アンジオテンシン受容体を抑制すべきか刺激すべきか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田充彦
  • 学会等名: 第56回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] アンギオテンシンII 1型受容体-βアレスチン経路を活性化する小児心不全治療薬の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川岸裕幸、柏原俊英、冨田拓郎、中田勉、山田充彦
  • 学会等名: 第30回日本循環薬理学会
• [学会発表] 血管平滑筋細胞におけるL型電位依存性カルシウムチャネルとストア作動性カルシウムチャネルの関係性解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨田拓郎、小林誠、川岸裕幸、中田勉、山田充彦
  • 学会等名: 第30回日本循環薬理学会
• [学会発表] AT1受容体／βアレスチン経路は小児心不全の治療標的となる (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田充彦
  • 学会等名: 第12回日本安全性薬理研究会・学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] A beta arrestin-bias AT1 receptor agonist improves the survival of neonatal knock-in mice bearing a human dilated cardiomyopathy mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M
  • 学会等名: The 50th NIPS International Symposium. ‘MIRACLES’ in Cardiovascular Physiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism underlying cardiac early afterdepolarization induced by IKr and IKs suppression (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiko YAMADA, Toshihide KASHIHRA, Hitoshi NISHIMURA
  • 学会等名: Japanese Safety Pharmacology Society
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying spatiotemporal regulation of L-type Ca2+ channels in muscles. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M.
  • 学会等名: ogic of life: ion channel structure, function and physiology. International commemorative symposium in celebration of retirement of Professor Yoshihisa Kurachi
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Interaction of junctophilins and the CaV1.1 is essential for the skeletal muscle contraction (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Nakada, Toshihide Kashihara, Masatoshi Komatsu, Mitsuhiko Yamada
  • 学会等名: FAOPS 2019
• [学会発表] EP4 receptor-mediated augmentation of Ih currents in A-beta DRG neurons underlies neuropathic pain (2019)
  • 著者名/発表者名: 31.Yamada, M., Zhang, H., Kashihara, T., Nakada, T., Tanaka, S., Ishida, K., Fuseya, S., Kawagishi, H., Kiyosawa, K., Kawamata, M.
  • 学会等名: FAOPS 2019
  • 国際学会
• [学会発表] PDGF induces migration of synthetic vascular smooth muscle cells through c-Src-dependent activation of full-length CaV1.2 L-type Ca2+ channels (2018)
  • 著者名/発表者名: Kashihara, T., Guo, X., Nakada, T., Yamada, M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Physical interaction of junctophilins and CaV1.1 subunits is essential for the excitation-contraction coupling of the skeletal muscle. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakada, T., Kashihara, T., Komatsu, M., Yamada, M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [図書] 熱血 循環器学 （井上信孝 編） (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田充彦
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: 洋學社
• [図書] 熱血 循環器学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上信孝、山田充彦
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: 洋學社
  • ISBN: 9784908296147
• [備考] 信州大学医学部分子薬理学教室ホームページ
  • URL: https://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-yakuri/
• [備考] 信州大学医学部分子薬理学教室ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-yakuri/index.html
• [備考] 信州大学医学部ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course06.php
• [備考] Shinshu University Graduate School of Medicine
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/eng/graduate/course/36518.html