レニン・アンジオテンシン系に着眼した癌転移制御機構の解明と新規転移抑制療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K06907
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 石兼 真 産業医科大学, 医学部, 講師 (40470190)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アンギオテンシンII / 癌転移 / 悪性黒色腫 / 乳がん / 転移抑制薬 / アンギオテンII / アンジオテンシンII / 血管内皮細胞 / 血行性癌転移 / 高血圧 / レニン・アンジオテンシン系

研究成果の概要

本研究では、血圧調節機構であるレニン・アンジオテンシン系（RAS）において昇圧ペプチドとして作用するangiotensin II（Ang II）に注目し、血行性癌転移モデルマウスにおける転移調節メカニズムについて検討した。Ang Ⅱは、肺血管内皮細胞において細胞接着因子の発現を増加させることで、内皮細胞と癌細胞の接着を増加させ、メラノーマ細胞の血行性肺転移を促進させることが明らかになった。また、Ang Ⅱはがん細胞周辺の線維芽細胞を介して乳がん細胞の増殖や転移を促進することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦の高血圧患者は、厚生労働省による平成26年度調査報告では約1100万人とされ、今後も患者数の増加が予測される。癌患者における最も多い併発症は高血圧症であることからも、本研究による癌転移抑制療法の適応範囲は広く、高額負担なく、安全な治療法を行うことができることは医療費削減の観点からも非常に有益である。

研究成果

• [雑誌論文] Differentiation-inducing factor-1 potentiates adipogenic differentiation and attenuates the osteogenic differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikane Shin、Ikushima Eigo、Igawa Kazunobu、Tomooka Katsuhiko、Takahashi-Yanaga Fumi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1868 号: 2 ページ: 118909-118909
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel and rapid measurement system for growth differentiation factor-15, progranulin, and osteopontin in uterine sarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeno Mitsuo、Mizutani Tetsuya、Tsuyoshi Hideaki、Yamada Shizuka、Ishikane Shin、Kawabe Shinya、Nishimura Kengo、Yamada Masami、Miyamoto Kaoru、Yoshida Yoshio
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 1 ページ: 91-94
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0572
  • NAID: 130007790959
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2,5-Dimethylcelecoxib prevents isoprenaline-induced cardiomyocyte hypertrophy and cardiac fibroblast activation by inhibiting Akt-mediated GSK-3 phosphorylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishige S, Takahashi-Yanaga F, Ishikane S, Arioka M, Igawa K, Kuroo A, Tomooka K, Shiose A, Sasaguri T.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 168 ページ: 82-90
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2019.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II promotes pulmonary metastasis of melanoma through the activation of adhesion molecules in vascular endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikane S, Hosoda H, Nojiri T, Tokudome T, Mizutani T, Miura K, Akitake Y, Kimura T, Imamichi Y, Kawabe S, Toyohira Y, Yanagihara N, Takahashi-Yanaga F, Miyazato M, Miyamoto K, Kangawa K
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 154 ページ: 136-147
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2018.04.012
  • 査読あり
• [学会発表] Angiotensin II promotes tumor growth and metastatic lesion formation of murine TNBC 4T1 cells through the fibroblasts around cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 瀧口 知浩, 高橋 富美, 石兼 真, 笹栗 俊之
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] 2,5-Dimethylcelecoxib attenuates cardiac remodeling after cryoinjury-induced myocardial infarction by suppressing the fibroblast-myofibroblast transformation (2021)
  • 著者名/発表者名: 幾島栄悟, 石兼 真, 岸上 赳大, 松永 洋明, 瀧口 知浩, 豊平 由美子, 高橋 富美
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] Differentiation-inducing factor-1 accelerates adipogenic differentiation and suppresses the osteogenic differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 石兼 真, 幾島 栄悟, 瀧口 知浩, 松永 洋明, 岸上 赳大, 豊平 由美子, 高橋 富美
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] 心筋梗塞後心臓リモデリングにおける筋線維芽細胞形質転換に対する ジメチルセレコキシブの作用の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 幾島栄悟，石兼真，岸上赳大，松永洋明，瀧口知浩，豊平由美子，高橋 富美
  • 学会等名: 第73回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] Differentiation-inducing factor-1による骨髄由来間葉系幹細胞の脂 肪細胞分化促進・骨芽細胞分化抑制作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石兼真，幾島栄悟，瀧口知浩，松永洋明，岸上赳大，豊平由美子，高橋 富美
  • 学会等名: 第73回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] Differentiation-including factor-1は骨髄由来間葉系幹細胞の脂肪細胞分化を促進し、骨芽細胞文化を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 石兼真, 幾島栄悟, 瀧口知浩, 豊平由美子, 高橋富美
  • 学会等名: 第38回産業医科大学学会
• [学会発表] アンギオテンシンⅡは癌周囲環境を変化させることによりトリプルネガティブ乳癌4T1細胞の増殖と転移を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 瀧口 知浩, 高橋 富美, 石兼 真, 笹栗 俊之
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] AngiotensinⅡは癌周囲環境を変化させ、乳癌自然肺転移を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 瀧口知浩, 高橋富美, 石兼真, 笹栗俊之
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] Differentiation-inducing factor-1 accelerates bone marrow-derived mesenchymal stem cells differentiation into adipocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: 石兼 真, 幾島 栄悟, 瀧口 知浩, 豊平 由美子, 高橋 富美
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 2,5-Dimethylcelecoxib attenuates cardiac fibrosis after cryoinjury-induced myocardial infarction by suppressing the fibroblast-myofibroblast differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: 幾島 栄悟, 石兼 真, 瀧口 知浩, 豊平 由美子, 高橋 富美
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 骨髄由来間葉系幹細胞に対するdifferentiation-inducing factor-1による分化誘導調節機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石兼真, 幾島栄悟, 瀧口知浩, 豊平由美子, 高橋富美
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] Glycogen synthase kinase-3 調整薬による間葉系幹細胞の分化制御機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石兼真, 豊平由美子, 高橋富美
  • 学会等名: 第37回産業医科大学学会
• [学会発表] Angiotensin II increase the pulmonary metastasis through the vascular endothelial cell adhenent pathway in hematogenous metastasis of melanoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shin Ishikane, Hiroshi Hosoda, Takashi Nojiri, Takeshi Tokudome, Tetsuya Mizutani, Yumiko Toyohira, Mikiya Miyazato, Kaoru Miyamoto, Kenji Kangawa, Fumi Takahashi-Yanaga.
  • 学会等名: WCP2018- 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin II promotes hematogenous cancer metastasis through the activation of vascular endothelial adhesion molecules. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shin Ishikane, Fumi Takahashi-Yanaga.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会