免疫系特異的オートファジー制御因子Rufy4による炎症応答制御

• 研究課題/領域番号: 18K06937
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 寺脇 正剛 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (60437217)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: オートファジー / メンブレントラフィッキング / NETosis / 炎症性疾患 / 分子免疫制御 / 炎症応答 / 免疫応答制御 / 炎症 / ユビキチン / シグナル伝達 / メンブレントラフィック

研究成果の概要

本研究では免疫系特異的オートファジー制御因子Rufy4の病理学的および生理学的機能の解明を目的とし、Rufy4を恒常的に発現する好中球の細胞死NETosisへの影響について調べた。野生型およびRufy4欠損マウスの腹腔洗浄液から単離した好中球をPMAにより刺激しNETosisを誘導したところ、野生型好中球ではクロマチンDNAを大きく放出する典型的なNETosisが認められたのに対し、Rufy4欠損マウス由来の好中球では細胞死は誘導されるものの、形成されるNETsは顕著に縮小していた。以上の結果はRufy4がNETosisの進行やNETsの形成において重要な機能を持っていることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

好中球は感染初期における生体防御を担っており、感染の負荷が高い場合にはNETosisとよばれる細胞死を誘導し、分泌顆粒内の消化酵素とともに自らのクロマチンDNAを放出して細菌を物理的に捕捉殺菌していることが知られているが、その分子メカニズムはまだ不明な点が多い。本研究において免疫系特異的オートファジー制御因子であるRufy4がNETosisの進行に重要な機能を持っていることが示唆された。NETosisは自己免疫疾患や血管炎、さらにはCOPDやCOVID-19など炎症性肺疾患への関与も指摘されており、本研究はこれら難治性炎症疾患の病態解明や治療法開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Plos One 巻: - 号: 3 ページ: e0248158-e0248158
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crosstalk Between NDP52 and LUBAC in Innate Immune Responses, Cell Death, and Xenophagy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita H, Oikawa D, Terawaki S, Kabata D, Shintani A, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 635475-635475
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.635475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th2 cell-derived histamine is involved in nasal Th2 infiltration in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Inflammation Research 巻: In press 号: 5 ページ: 539-541
  • DOI: 10.1007/s00011-021-01458-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Sato Y, Ohtake F, Komakura K, Hanada K, Sugawara K, Terawaki S, Mizukami Y, Phuong HT, Iio K, Obika S, Fukushi M, Irie T, Tsuruta D, Sakamoto S, Tanaka K, Saeki Y, Fukai S, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 163-163
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0882-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LC3 lipidation is essential for TFEB activation during the lysosomal damage response to kidney injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Nakamura et al.,
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 22 号: 10 ページ: 1252-1263
  • DOI: 10.1038/s41556-020-00583-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NDP52のユビキチン結合性を介した炎症応答・細胞死制御とLUBAC阻害剤の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下 裕久, 及川 大輔, 寺脇 正剛, 徳永 文稔
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会大会
• [学会発表] Macrophages produce histamine through the interaction with antigen specific Th2 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Naruhito Iwasaki, Seigo Terawaki, Hirokazu Sakamoto, Kishiko Sunami, Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: 第69回 日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] HOIPIN-1, a novel LUBAC inhibitor, suppresses the imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Komakura K., Oikawa D., Terawaki S., Sakamoto S., Mizukami Y., Sugawara K., Tsuruta D., Tokunaga F.
  • 学会等名: Society for Investigative Dermatology 77th Annual Meeting
  • 国際学会