リン脂質分解を介した内因性コリン産生経路の全容解明

• 研究課題/領域番号: 18K06978
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 平林 哲也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 主席研究員 (90345025)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: コリン / グリセロホスホコリン / リゾホスホリパーゼ / メチル基 / 肝臓 / 神経変性 / ホスホリパーゼA2 / リン脂質 / 筋萎縮 / ホスファチジルコリン / リン脂質分解 / メタボロミクス

研究成果の概要

コリンは生命活動に不可欠な分子であり、生体膜リン脂質成分に貯蔵されているが、どのように膜成分から取り出され、どのような目的で利用され、その代謝異常によってどのような疾患が生じるかは十分に解明されていなかった。本研究では、肝臓、中枢神経系、骨格筋などにおいて「内因性コリン産生経路」に関わる脂質分解酵素群を同定し、それらの欠損マウスを作出して表現型解析やメタボロミクス解析を行うことで、内因性コリン産生経路の生理的・病理的意義を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で明らかとした肝臓と神経系における内因性コリン産生系の役割は、脂肪肝、神経変性、筋萎縮などの疾患群とリン脂質代謝経路の関連性を示唆し、従来想定されていたリゾホスホリパーゼの概念を大きく転換するものである。将来的にリン脂質分解酵素の機能介入を通じて肝機能、神経機能、骨格筋機能を人為的に調節できるようになれば、新しい分子機序に基づく健康食品・医薬品の開発に結びつくことが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Vanderbilt大学(米国)
• [国際共同研究] University of Alberta(米国)
• [雑誌論文] Group IVE cytosolic phospholipase A2 limits psoriatic inflammation by mobilizing the anti‐inflammatory lipid N‐acylethanolamine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liang Luyiyun、Takamiya Rina、Miki Yoshimi、Heike Kanako、Taketomi Yoshitaka、Sugimoto Nao、Yamaguchi Midori、Shitara Hiroshi、Nishito Yasumasa、Kobayashi Tetsuyuki、Hirabayashi Tetsuya、Murakami Makoto
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 5
  • DOI: 10.1096/fj.202101958r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SDR9C7 catalyzes critical dehydrogenation of acylceramides for skin barrier formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hirabayashi T, Miyasaka Y, Kawamoto A, Okuno Y, Taguchi S, Tanahashi K, Murase C, Takama H, Tanaka K, Boeglin WE, Calcutt MW, Watanabe D, Kono M, Muro Y, Ishikawa J, Ohno T, Brash AR, Akiyama M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 130 号: 2 ページ: 890-903
  • DOI: 10.1172/jci130675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 116(41) 号: 41 ページ: 20689-20699
  • DOI: 10.1073/pnas.1902958116
  • NAID: 120007132272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of PNPLA1 in ω-O-acylceramide synthesis and skin barrier function (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Tetsuya、Murakami Makoto、Kihara Akio
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1864 号: 6 ページ: 869-879
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPLA2/PNPLAファミリーがかかわる脂質代謝異常と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平林哲也
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 264 ページ: 149-154
• [雑誌論文] ホスホリパーゼA2ファミリーによるリポクオリティ制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上誠、佐藤弘泰、武富芳隆、平林哲也
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 1623-1630
• [学会発表] 肝臓のリン脂質分解を介したメチル基供給とトリグリセリド産生 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平林 哲也、川口 舞、笠原 浩二、村上 誠
  • 学会等名: 第28回肝細胞研究会
• [学会発表] 中枢神経系における PNPLA6および PNPLA7欠損は筋萎縮を伴う神経変性を生じる (2021)
  • 著者名/発表者名: 川口 舞、笠原 浩二、村上 誠、平林 哲也
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] SDR9C7 catalyzes the critical dehydrogenation of acylceramides for skin barrier formation (2021)
  • 著者名/発表者名: T Takeichi, T Hirabayashi, Y Miyasaka, A Kawamoto, Y Okuno, S Taguchi, K Tanahashi, C Murase, H Takama, K Tanaka, W Boeglin, M Calcutt, D Watanabe, M Kono, Y Muro, J Ishikawa, T Ohno, AR Brash and M Akiyama
  • 学会等名: Society for Investigative Dermatology 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphatidylcholine breakdown by PNPLA8 and PNPLA7 supplies methyl groups in the liver (2019)
  • 著者名/発表者名: Mai Kawaguchi, Tetsuya Hirabayashi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] The lysophospholipase PNPLA7 is induced by methionine depletion and is linked to epigenetic regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Harada, Yoshitaka Taketomi, Mai Kawaguchi, Tetsuya Hirabayashi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Group IVE phospholipase A2 (cPLAε) mobilizes the non-canonical lipid mediator N-acylethanolamine in mouse skin (2019)
  • 著者名/発表者名: Luyiyun Liang, Kanako Heike, Tetsuyuki Kobayashi, Tetsuya Hirabayashi, Yoshimi Miki, Kei Yamamoto, Yoshitaka Taketomi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] PNPLA8, PNPLA7を介した内因性コリン産生経路は肝臓のメチル基供給に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 川口舞、平林哲也、笠原浩二、村上誠
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] 皮膚における新規細胞質型ホスホリパーゼA2(cPLA2ε, cPLA2δ)の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梁 陸伊韻, 三木 寿美, 平林 哲也, 平家 圭奈子, 小林 哲幸, 山本 圭, 武富 芳隆, 高宮 里奈, 村上 誠
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] A new enzyme in the 12R-lipoxygenase pathway, vital for the role of EFA in skin barrier function (2019)
  • 著者名/発表者名: Alan R Brash, Takuya Takeichi, William E Boeglin, James A Weiny, M Wade Calcutt, Tetsuya Hirabayashi, Masashi Akiyama
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] アシルセラミド代謝を介した皮膚バリア形成機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平林哲也, 武市拓也, 笠原浩二, Alan R. Brash, 村上 誠, 秋山真志
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Phosphatidylcholine catabolism by PNPLA7 provides a source of hepatic methyl groups and controls energy homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Hirabayashi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 59th ICBL (International Conference on the Bioscience of Lipids)
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphatidylcholine catabolism mediated by PNPLAs plays an important role in liver function and energy homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Hirabayashi, Makoto Murakami
  • 学会等名: 2nd Japan-Korea Lipid Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] PNPLA8とPNPLA7によるホスファチジルコリンの分解は肝臓のメチル基供給に重要である (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口舞、平林哲也、村上誠
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [備考] 細胞膜研究室 研究業績
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/biomembrane/publication.html
• [備考] (公財)東京都医学総合研究所 基礎医科学研究分野 細胞膜研究室
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/biomembrane/Study.html
• [備考] 東京都医学総合研究所 TOPICS 2019
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2019/1106.html
• [産業財産権] 神経変性及び筋委縮モデル動物 (2021)
  • 発明者名: 平林哲也、村上誠
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-173338
  • 出願年月日: 2021