癌の胎児形質転換の臨床病理と分子機構

• 研究課題/領域番号: 18K06983
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 牛久 哲男 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60376415)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 胃癌 / 胎児形質 / 腫瘍免疫回避機構 / 分子標的 / 悪性度 / 治療標的 / 免疫回避機構 / 高悪性度 / 胎児型形質 / AFP / SALL4

研究成果の概要

胃癌の中でも特に悪性度の高いAFP産生胃癌、肝様腺癌、胎児消化管上皮類似癌などを含む一群である胎児形質胃癌の臨床病理学的特徴、遺伝子異常を検討した。網羅的遺伝子発現プロファイリングにより、胎児形質胃癌に特徴的に高発現する癌関連遺伝子や免疫回避機構関連遺伝子を抽出し、多数の胃癌臨床検体を対象に検討を行った。胎児形質胃癌は他の胃癌に比してより多彩な免疫回避機構を獲得していることが高悪性度形質に関連していることが示された。治療標的候補分子として複数の遺伝子群が胎児形質胃癌に特徴的に高発現することを見出した。AFP産生胃癌細胞株を用いた阻害薬投与実験では一定の増殖抑制効果が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃癌の悪性度は様々であり、特に悪性度の高い胃癌の治療戦略を確立することが胃癌撲滅のために重要な課題である。本研究は「胎児形質胃癌」という最も悪性の高い胃癌の一群に注目し、治療標的候補や免疫回避機構を明らかにすることで、この胃癌に最も効果的な治療方法を確立することを目指して実施された。多数の胃癌組織を対象とした遺伝子発現解析等から、この胃癌で特異的に高発現している遺伝子群を発見、これらの阻害薬により胃癌細胞株の増殖が抑制された。また胎児形質胃癌は他の胃癌に比べてより多様な腫瘍免疫回避機構を獲得していることが分かり、治療戦略上重要な知見と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] DNA Methylation and Genetic Aberrations in Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui Genki、Matsusaka Keisuke、Mano Yasunobu、Urabe Masayuki、Funata Sayaka、Fukayama Masashi、Ushiku Tetsuo、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Digestion 巻: 102 号: 1 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1159/000511243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed cell death protein 1/programmed death ligand 1 but not HER2 is a potential therapeutic target in gastric neuroendocrine carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Abe Hiroyuki、Kunita Akiko、Yamashita Hiroharu、Seto Yasuyuki、Ushiku Tetsuo
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 78 号: 3 ページ: 381-391
  • DOI: 10.1111/his.14230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi, Huang Kie Kyon, Matsusaka Keisuke, Fukuyo Masaki, Xing Manjie, Ong Xuewen, Hoshii Takayuki, Usui Genki, Seki Motoaki, Mano Yasunobu, Rahmutulla Bahityar, Kanda Teru, Suzuki Takayoshi, Rha Sun Young, Ushiku Tetsuo, Fukayama Masashi, Tan Patrick, Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 9 ページ: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Katoh H, Komura D, Kakiuchi M, Tagashira A, Yamamoto S, Tatsuno K, Ueda H, Nagae G, Fukuda S, Umeda T, Totoki Y, Abe H, Ushiku T, Matsuura T, Sakai E, Ohshima T, Nomura S, Seto Y, Shibata T, Rino Y, Nakajima A, Fukayama M, Ishikawa S, Aburatani H.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 19 ページ: 9778-9778
  • DOI: 10.1126/sciadv.aav9778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Initial and crucial genetic events in intestinal-type gastric intramucosal neoplasia (2019)
  • 著者名/発表者名: Rokutan Hirofumi、Abe Hiroyuki、Nakamura Hiromi、Ushiku Tetsuo、Arakawa Erika、Hosoda Fumie、Yachida Shinichi、Tsuji Yosuke、Fujishiro Mitsuhiro、Koike Kazuhiko、Totoki Yasushi、Fukayama Masashi、Shibata Tatsuhiro
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 247 号: 4 ページ: 494-504
  • DOI: 10.1002/path.5208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenocarcinoma of the esophagogastric junction and its background mucosal pathology: A comparative analysis according to Siewert classification in a Japanese cohort (2018)
  • 著者名/発表者名: Urabe Masayuki、Ushiku Tetsuo、Shinozaki-Ushiku Aya、Iwasaki Akiko、Yamazawa Sho、Yamashita Hiroharu、Seto Yasuyuki、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 7 号: 10 ページ: 5145-5154
  • DOI: 10.1002/cam4.1763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent <i>CLDN18-ARHGAP</i> fusion in highly metastatic diffuse-type gastric cancer with relatively early onset (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Ishikawa Shumpei、Ushiku Tetsuo、Yamazawa Sho、Katoh Hiroto、Hayashi Akimasa、Kunita Akiko、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 50 ページ: 29336-50
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AFP産生胃癌におけるHLA-G発現の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 深澤京, 山澤翔, 岩﨑晶子, 国田朱子, 牛久綾, 牛久哲男.
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] Precision treatment for gastric cancer in the era of genomic medicine “Precision treatment for early gastric cancer” (2020)
  • 著者名/発表者名: 牛久哲男
  • 学会等名: 第92回日本胃癌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathology of the gastric cancer; WHO classification “Special subtypes of gastric cancer” (2020)
  • 著者名/発表者名: 牛久哲男
  • 学会等名: 第92回日本胃癌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胎児型形質胃癌 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牛久哲男
  • 学会等名: 第108回 日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児型形質胃癌 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牛久哲男
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬時代の消化管病理学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牛久哲男
  • 学会等名: 第15回日本消化管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 病理からみた胃腫瘍における個別化医療の現状と課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 牛久哲男
  • 学会等名: 第16回上部消化管外科懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] 胃癌におけるSWI/SNF複合体異常は腫瘍内不均一性が高くEBV・MSI陽性群で高頻度に認められる． (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩崎晶子，牛久哲男，山澤翔，阿部浩幸，牛久綾，深山正久
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 免疫組織学的に診断されたAFP産生胃癌の長期予後の検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 前澤幸男，利野靖，鈴木昭宏，青山徹，山田貴允，佐藤勉，大島貴，湯川寛夫，吉川貴己，牛久哲男，深山正久，石川俊平，油谷浩幸
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [備考] 東京大学人体病理学・病理診断学分野ホームページ
  • URL: http://pathol.umin.ac.jp/w/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 人体病理学・病理診断学ホームページ
  • URL: http://pathol.umin.ac.jp/
• [備考] 東京大学医学系研究科 人体病理学・病理診断学ホームページ
  • URL: http://pathol.umin.ac.jp/index.shtml