臓器線維症と癌関連線維化におけるアクリン結合蛋白Girdinの役割

• 研究課題/領域番号: 18K07042
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 藤田医科大学 (2019-2020); 名古屋大学 (2018)
• 研究代表者: 浅井 直也 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80273233)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 臓器線維症 / 癌関連線維芽細胞 / 間葉系幹細胞 / 遺伝子改変動物 / 細胞運動 / 線維化症 / 臓器線維化症 / 強皮症

研究成果の概要

臓器線維症と癌間質線維化におけるに線維化の分子機序を調べるため、細胞運動を制御するGirdin遺伝子と間葉系幹細胞マーカーのMeflin遺伝子に着目して研究を進めた。Girdinのリン酸化部位に変異を導入したGirdin S1416AとGirdin Y1764/1798Fの変異マウスにて、臓器線維化モデルおよび癌間質線維化による解析を行ったが、有意な差はなかった。Meflin欠損マウスにて強皮症に類似した皮膚線維症の発症を見出した。腎臓において、Meflin陽性細胞はレニン産生細胞への分化と腎間質線維化に関わり、Meflin陽性細胞の存在がIgA腎症の予後不良因子となることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、Meflin欠損マウスにはヒト疾患の強皮症に類似した皮膚線維症の病態が生じることが判明したことから、疾患モデルとしての有効利用が期待される。
腎臓においてMeflin陽性細胞は血圧を制御するレニン産生細胞への分化を介して腎性高血圧へ関与すること、Mefliny陽性細胞の数がIgA腎症の予後不良因子となるとともに、腎間質線維症への関与することから、Meflin遺伝子が腎疾患における新たな治療ターゲットとなる可能性が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Adelaide(オーストラリア)
• [雑誌論文] Meflin defines mesenchymal stem cells and/or their early progenitors with multilineage differentiation capacity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kato K, Ishihara T, Kobayashi H, Asai N, Mii S, Shiraki Y, Miyai Y, Ando R, Mizutani Y, Iida T, Takefuji M, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: - 号: 7 ページ: 495-512
  • DOI: 10.1111/gtc.12855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The balance of stromal BMP signaling mediated by GREM1 and ISLR drives colorectal carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, Iida T, Ando R, Suzuki N, Lannagan TR, Ng JQ, Hara A, Shiraki Y, Mii S (14番目/36人中), ..., Enomoto A, Takahashi M, Worthley DL, Woods SL.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 160 号: 4 ページ: 1224-1239
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meflin-Positive Cancer-Associated Fibroblasts Inhibit Pancreatic Carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Y, Kobayashi H, Iida T, Asai N, Masamune A, Hara A, Yamaguchi J, Wang T, Woods SL, Worthley D, Shimamura T, Fujishiro M, Hirooka Y, Enomoto A, Takahashi M. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 79 号: 20 ページ: 5367-5381
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-0454
  • NAID: 120006786261
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 125 号: 4 ページ: 414-430
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.314806
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 名古屋大学医学部 腫瘍病理学・分子病理学分野
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/patho2/