新しいANCA関連血管炎動物モデルを用いて同定した血管保護遺伝子の解析

• 研究課題/領域番号: 18K07047
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 濱野 慶朋 順天堂大学, 医学部, 特任准教授 (10281354)
• 研究分担者: 小浦 美奈子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 主任研究員 (10370967) ; 伊藤 吹夕 帝京大学, 公私立大学の部局等, 助手 (20415079) ; 鈴木 治 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 難治性疾患研究開発・支援センター, 研究リーダー (70235935) ; 石神 昭人 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (50270658)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: MPO-ANCA / ANCA関連血管炎 / SCG/Kjマウス / NETs / Man-1 / SICMマウス / Quantitative trait loci / ANCA / 位置的候補遺伝子 / RNAシークエンス / 抗好中球細胞質自己抗体 / 自然発症マウス / SCG/Kj / 半月体形成性腎炎 / SICM

研究成果の概要

抗好中球細胞質自己抗体(ANCA)の持続的産生がANCA関連血管炎(AAV)の原因である。我々はANCA産生機構解明のため、AAV自然発症モデルマウスSCG/Kj由来のANCA産生感受性遺伝子座Scg-2/Man-1の導入実験（Autoimmunity 52:208,2019）、エクソーム解析により見出されたMan-spa遺伝子変異の機能解析、当該区域の網羅的発現解析を行い、野生型・変異型タンパクの合成、遺伝子欠損マウスの解析、ヒトAAVに関連する候補遺伝子を得た。これらを、個体への投与実験、ヒト症例におけるPBMCの表面形質・機能解析へ発展させ、治療薬開発のシーズとしていきたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により得たタンパク、遺伝子欠損マウスを用いて、活性化顆粒球やNETsによる細胞傷害試験への影響、AAVモデルマウスへの治療的投与実験が可能となった。
折しも、新型コロナウイルス感染がパンデミックとなっており、感染者の急速かつ重篤な全身炎症が広く報告されている。この遺伝子が持つタンパク分解酵素阻害活性は、治療薬開発の糸口となる可能性がある。これらを発展させ、リード薬作製へつなげていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Walsh Michael、Merkel Peter A.、Jayne David R.W.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 382 号: 7 ページ: 622-631
  • DOI: 10.1056/nejmoa1803537
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rituximab as therapy to induce remission after relapse in ANCA-associated vasculitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Smith Rona M、Jones Rachel Bronwen、Merkel Peter、Jayne David
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 号: 9 ページ: 1243-1249
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216863
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Vasculitis and Crescentic Glomerulonephritis in a Newly Established Congenic Mouse Strain Derived From ANCA-associated Vasculitis-Prone SCG/Kj Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Hamano, Fuyu Ito, Osamu Suzuki, Minako Koura, Shuji Matsuoka, Toshiyuki Kobayashi, Yoshinobu Sugitani, Nadila Wali, Ai Koyanagi, Okio Hino, Shoichi Suzuki, Ryuichi Sugamata, Hiromichi Yoshizawa, Wako Yumura, Naoki Maruyama, Yosuke Kameoka, Yoshihiro Noda, Yasuko Hasegawa, Tomio Arai, Kazuo Suzuki
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 52 号: 5-6 ページ: 208-219
  • DOI: 10.1080/08916934.2019.1658191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MOESIN EXPRESSION LEVEL OF MPO-ANCA ASSOCIATED-VASCULITIS MODEL MICE (2019)
  • 著者名/発表者名: Fuyu Ito, Minako Koura, Shoichi Suzuki, Toshiko Tsurumi, Fukuko Kishi, Kazuko Uno, Yosuke Kameoka, Osamu Suzuki, Kazuo Suzuki
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 58, suppl. 2 ページ: 20-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of a recombinant single-chain fragment variable region, VasSF, as a new drug for vasculitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kameoka Y, Kishi F, Koura M, Yamakawa Y, Nagasawa R, Ito F, Matsuda J, Suzuki O, Nakayama T, Suzuki K
  • 雑誌名: Drug Des Devel Ther. 巻: 13 ページ: 555-568
  • DOI: 10.2147/dddt.s188651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasculitis and glomerulonephritis in a newly established congenic mice strain derived from ANCA-associated vasculitis-prone SCG/Kj mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Hamano, Fuyu Ito, Osamu Suzuki, Minako Koura, Shuji Matsuoka, Toshiyuki Kobayashi, Yoshinobu Sugitani, Nadila Wali, Okio Hino, Yosuke Kameoka, and Kazuo Suzuki
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 58, suppl. 2 ページ: 76-76
• [雑誌論文] 肺結節性病変の中に小血管炎と著明な好酸球浸潤を認めたPR3-ANCA陽性の一例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野 慶朋, 梶野 一徳, 林 大久生, 佐伯 春美, 松岡 周二, 小林 敏之, 杉谷 善信, 折茂 彰, 岸川 さつき, 荒川 敦, 樋野 興夫, 八尾 隆史.
  • 雑誌名: 脈管学 巻: 58 ページ: 36-36
  • 査読あり
• [学会発表] SCG/KjマウスにおけるANCA産生・腎炎素因遺伝子の解析 RNA-Sequenceによる知見. (2021)
  • 著者名/発表者名: 濱野 慶朋, 伊藤 吹夕, 小林 巧, 池尾 一穂, 湯村 和子, 丸山 直記, 亀岡 洋祐, 鈴木 和男
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Vasculitis and Crescentic Glomerulonephritis in a Newly Established Congenic Mouse Strain Derived From ANCA-associated Vasculitis-Prone SCG/Kj Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Hamano, Fuyu Ito, Osamu Suzuki, Minako Koura, Shuji Matsuoka, Toshiyuki Kobayashi, Yoshinobu Sugitani, Nadila Wali, Ai Koyanagi, Okio Hino, Shoichi Suzuki, Ryuichi Sugamata, Hiromichi Yoshizawa, Wako Yumura, Naoki Maruyama, Yosuke Kameoka, Yoshihiro Noda, Yasuko Hasegawa, Tomio Arai, Kazuo Suzuki
  • 学会等名: International Vasculitis and ANCA Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] 新しいANCA関連血管炎自然発症モデルSICMの組織学的解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野慶朋，伊藤 吹夕，鈴木章一，鈴木治，古浦美奈子，樋野興夫，湯村和子，石神昭人，亀岡洋祐，鈴木和男
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [図書] 新領域別症候群シリーズ 血管炎(第2番) (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱野慶朋、鈴木和男
  • 総ページ数: 626
  • 出版者: 日本臨床社
  • ISBN: 4910069160781
• [備考] 順天堂大学 病理・腫瘍学講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/med/labo/byori2.html
• [備考] 順天堂大学大学院 分子病理病態学（病理・腫瘍学講座）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/bunshi_byori/k4.html