新しいマラリア外用剤の開発研究

• 研究課題/領域番号: 18K07086
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49040:寄生虫学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 金 惠淑 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (70314664)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: マラリア / 過酸化物 / 外用剤 / 経皮吸収 / 新薬候補 / 非経口剤 / 軟膏製剤 / 製剤 / 抗マラリア / 非経口製剤 / マラリア治療 / マラリア予防

研究成果の概要

新規抗マラリア薬候補として見出された過酸化物・N-89及びN-251を徐放化可能な経皮吸収型製剤として製剤学的工夫を行い、抗マラリア製剤としての有用性を高める知見を得た。
軟膏基剤としてpolyethylene glycol (PEG) 400とPEG4000を8：１の割合で配合した基剤を最終的に選抜し、この条件でN-89を含む PEG軟膏製剤を用いて動態解析と薬効評価を行った結果、60 mg/kg の N-89を含む軟膏製剤を1日2回の3日間の4Cm2塗布することで優れた抗マラリア薬効と完治効果が得られた。1.5％以上の感染率を示す実験系では既存抗マラリア薬との併用が望まれる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マラリアによる死亡の９割は5歳未満の乳幼児である現状から、経口投与による治療は難しく、注射器等を用いる治療は現地の状況を鑑みて、推奨出来ない。我々は経口投与で優れた抗マラリア薬効と完治効果を示す新規抗マラリア薬候補として見出した有機合成化合物・ N-89, N-251が非侵襲性で乳幼児へのマラリア治療に適用可能であることを見出した。即ち、N-89とN-251の薬効を長期間持続しながら副作用が発現した時に対処しやすい剤形である経皮吸収型製剤が in vivo 実験でマラリアを完治することを明らかにした。この結果は単剤で安価でかつ簡便に重症マラリアで死亡するアフリカの乳幼児の救命に貢献できる。

研究成果

• [国際共同研究] Catholic University of Pusan/Pusan National University(韓国)
• [国際共同研究] 釜山カトリック大学(韓国)
• [国際共同研究] ハイフォン医科薬科大学(ベトナム)
• [国際共同研究] Catholic University of Pusan(韓国)
• [国際共同研究] Haiphong Univ. Medicine and Pharmacy(ベトナム)
• [雑誌論文] Direct interaction analysis of microRNA-351-5p and nuclear scaffold lamin B1 mRNA by the cell-free in vitro mRNA/miRNA binding evaluation system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akira Sato, Yoko Ogino, Akira Shimotsuma, Akiko Hiramoto, Hye-Sook Kim, Yusuke Wataya.
  • 雑誌名: Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 巻: 39 号: 6 ページ: 799-805
  • DOI: 10.1080/15257770.2019.1702675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacokinetic analysis of new synthetic antimalarial N-251 (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Kazuaki、Sato Akira、Hiramoto Akiko、Isogawa Rena、Kurosaki Yuji、Higaki Kazutaka、Miyoshi Shin-Ichi、Chang Kyung-Soo、Kim Hye-Sook
  • 雑誌名: Tropical Medicine and Health 巻: 47 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/s41182-019-0167-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic and biological features of Plasmodium falciparum resistance against antimalarial endoperoxide N-89 (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita Masayuki、Hayashi Kosuke、Sato Akira、Hiramoto Akiko、Kaneko Osamu、Isogawa Rena、Kurosaki Yuji、Miyoshi Shin-ichi、Chang Kyung-Soo、Wataya Yusuke、Kim Hye-Sook
  • 雑誌名: Gene 巻: 716 ページ: 144016-144016
  • DOI: 10.1016/j.gene.2019.144016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral activity of the antimalarial endoperoxide 6-(1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl)hexan-1-ol (N-251) against Leishmania donovani complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Kwofie Kofi Dadzie、Sato Kai、Sanjoba Chizu、Hino Akina、Shimogawara Rieko、Amoa-Bosompem Michael、Ayi Irene、Boakye Daniel A.、Anang Abraham K.、Chang Kyung-Soo、Ohashi Mitsuko、Kim Hye-Sook、Ohta Nobuo、Matsumoto Yoshitsugu、Iwanaga Shiroh
  • 雑誌名: PLOS Neglected Tropical Diseases 巻: 13 号: 3 ページ: 7235-7235
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0007235
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potent Antimalarial Activity of Two Arenes Linked with Triamine Designed To Have Multiple Interactions with Heme (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Sakata, Kosuke Yabunaka, Yuko Kobayashi, Hirohisa Omiya, Naoki Umezawa, Hye- Sook Kim, Yusuke Wataya, Yoshimi Tomita, Yosuke Hisamatsu, Nobuki Kato, Hirokazu Yagi, Tadashi Satoh, Koichi Kato, Haruto Ishikawa and Tsunehiko Higuchi
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 9 号: 10 ページ: 980-985
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insights into the mode of action of 1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11] nonadecane (N-89) against adult Schistosoma mansoni worms (2018)
  • 著者名/発表者名: Blay Emmanuel Awusah、Kumagai Takashi、Yamabe Masafumi、Hino Akina、Shimogawara Rieko、Kim Hye-Sook、Sato Akira、Ichimura Koichiro、Ayi Irene、Iwanaga Shiroh、Ohta Nobuo
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 67 号: 4 ページ: 403-412
  • DOI: 10.1016/j.parint.2018.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multiple antiviral activities of the antimalarial and anti-hepatitis C drug candidates N-89 and N-251 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda Youki、Gu Weilin、Dansako Hiromichi、Kim Hye-Sook、Yoshizaki Sayaka、Okumura Nobuaki、Ishikawa Tomohiro、Nishitsuji Hironori、Kato Fumihiro、Hishiki Takayuki、Satoh Shinya、Ishii Koji、Masuda Michiaki、Shimotohno Kunitada、Ikeda Masanori、Kato Nobuyuki
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 15 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.05.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新しいマラリア治療薬の開発―過酸化物をベースにした軟膏製剤の基礎研究― (2020)
  • 著者名/発表者名: 井黒 香奈子、五十川 怜奈、池田 奈々子、黒崎 勇二、Kyung-Soo Chang、金 惠淑
  • 学会等名: グローバルヘルス合同大会2020
• [学会発表] 新しいマラリア治療薬の開発-軟膏製剤としての実用化に向けた基礎研究- (2020)
  • 著者名/発表者名: 井黒 香奈子、五十川 怜奈、池田 奈々子、黒崎 勇二、Chang Kyung-Soo、金 惠淑
  • 学会等名: 日本薬学会第１４１年会
• [学会発表] Comparative proteome analysis of Plasmodium falciparum resistance against antimalarial endoperoxide N-89 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hye-Sook Kim, Akira Sato, Rena Isogawa, Yuji Kurosaki, Kyung-Soo Chang
  • 学会等名: 大韓寄生虫・熱帯医学会第60周年記念秋の学術大会および総会
• [学会発表] Pharmacokinetic study of synthetic antimalarial N-251 (2019)
  • 著者名/発表者名: Rena Isogawa, Kyung-Soo Chang, Akira Sato, Hye-Sook Kim
  • 学会等名: 大韓寄生虫・熱帯医学会第60周年記念秋の学術大会および総会
• [学会発表] 経皮吸収型抗マラリア製剤の開発研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井涼香、越智彩乃、三次真悠子、五十川怜奈 、 佐藤 聡 、黒崎勇二、Kyung-Soo Chang、○金 惠淑
  • 学会等名: 第88回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] マラリアの創薬研究ー過酸化物を用いた抗マラリア薬開発の現況ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑
  • 学会等名: 第59回日本熱帯医学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 過酸化物を用いた非経口マラリア治療剤の開発研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: ○石井 涼香、越智 彩乃、三次 真悠子、五十川 怜奈、王野 さくら、佐藤 聡、黒崎 勇二、Kyung-Soo Chang、金 惠淑
  • 学会等名: 第74 回 日本寄生虫学会 西日本支部大会
• [学会発表] Development of transdermal type-antimalarial endoperoxide research (2018)
  • 著者名/発表者名: ○Hye-Sook Kim, Ayano Ochi, Ryoka Ishii, Mayuko Miyoshi, Yuji Kurosaki, Kyung-Soo Chang
  • 学会等名: The 60th Annual Meeting of the Korean Society for Parasitology and Tropical Medicine
• [学会発表] Current situation of synthetic endoperoxides: Schistosomiasis, protozoan diseases, malaria and others (2018)
  • 著者名/発表者名: HYe-Sook Kim
  • 学会等名: 14th International Congress of Parasitology
  • 国際学会 / 招待講演