サーファクタントプロテインDを介した腸内細菌叢制御による胆嚢・消化管の恒常性維持

• 研究課題/領域番号: 18K07166
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 東邦大学 (2019-2021); 東京大学 (2018)
• 研究代表者: 西尾 純子 東邦大学, 医学部, 准教授(寄付講座) (40598679)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: サーファクタントプロテインD / Lactobacillus murinus / ディスバイオーシス / IL-22 / 硬化性胆管炎 / サーファクタントプロテインC / 抗菌ペプチド / 胆管上皮細胞 / iNOS / SP-D / 原発性硬化性胆管炎 / 線維化 / 炎症性腸疾患 / 胆嚢 / 腸内細菌叢

研究成果の概要

胆嚢で産生されるサーファクタントプロテインD (SP-D)は、Lactobacillus murinusなどに対し抗菌作用を持ち、腸内細菌叢を制御していた。このような腸内ディスバイオーシスを持つSP-D欠損マウスでは、gdT細胞、NKp46細胞、CD4+ lymphoid tissue-iuducer細胞などのIL-22産生細胞が大腸粘膜で減少しており、大腸炎に対する高感受性の原因であると考えられた。一方、硬化性胆管炎モデルのAbcb4欠損マウスにSP-Dを欠損させても胆管炎は抑制されず、SP-Dの疾患への影響はなかった。今後、胆嚢がんや胆嚢感染症へのSP-Dの関与について検討していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SP-Dは、肺胞上皮細胞から分泌される抗菌ペプチドとして肺感染防御機構に貢献していることが知られていたが、本研究により、SP-Dが肺以外にも胆嚢から産生され、腸内細菌を制御し、腸管粘膜のIL-22産生細胞の維持を介して腸管恒常性に貢献している可能性があるという新しい概念を生んだ。線維性胆管炎に対してSP-D欠損による腸内ディスバイオーシスの影響は認めなかったが、感染症やがんなどの他の胆のう疾患に対する影響を検討する価値は十分にある。何らかの影響が認められれば、炎症性腸疾患のみならず、胆嚢疾患に関してSP-Dを標的とした治療基盤を創出する可能性を持つ。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and characterization of a novel Enterococcus bacteriophage with potential to ameliorate murine colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishio Junko、Negishi Hideo、Yasui-Kato Mika、Miki Shoji、Miyanaga Kazuhiko、Aoki Kotaro、Mizusawa Takuma、Ueno Masami、Ainai Akira、Muratani Masafumi、Hangai Sho、Yanai Hideyuki、Hasegawa Hideki、Ishii Yoshikazu、Tanji Yasunori、Taniguchi Tadatsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20231-20231
  • DOI: 10.1038/s41598-021-99602-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CX3CL1/fractalkine regulates the differentiation of human peripheral blood monocytes and monocyte-derived dendritic cells into osteoclasts (2021)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Sei、Kaneko Kaichi、Motomura Kaori、Nishio Junko、Nanki Toshihiro
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 146 ページ: 155652-155652
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2021.155652
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment with an Anti-CX3CL1 Antibody Suppresses M1 Macrophage Infiltration in Interstitial Lung Disease in SKG Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Satoshi、Nishio Junko、Kondo Kanoh、Motomura Kaori、Yamada Zento、Masuoka Shotaro、Yamada Soichi、Muraoka Sei、Ishii Naoto、Kuboi Yoshikazu、Sendo Sho、Mikami Tetuo、Imai Toshio、Nanki Toshihiro
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 14 号: 5 ページ: 474-474
  • DOI: 10.3390/ph14050474
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rationale for and clinical development of anti-fractalkine antibody in rheumatic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Sei、Nishio Junko、Kuboi Yoshikazu、Imai Toshio、Nanki Toshihiro
  • 雑誌名: Expert Opinion on Biological Therapy 巻: 20 号: 11 ページ: 1309-1319
  • DOI: 10.1080/14712598.2020.1764931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of CX3CL1 inhibition on murine bleomycin-induced interstitial pneumonia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Soichi、Miyoshi Shion、Nishio Junko、Mizutani Satoshi、Yamada Zento、Kusunoki Natsuko、Sato Hiroshi、Kuboi Yoshikazu、Hoshino-Negishi Kana、Ishii Naoto、Imai Toshio、Mikami Tetsuo、Nakano Hiroyasu、Kawai Shinichi、Nanki Toshihiro
  • 雑誌名: European Journal of Inflammation 巻: 18 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/2058739220959903
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of U11snRNA as an endogenous agonist of TLR7-mediated immune pathogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Negishi H, Endo N, Nakajima Y, Nishiyama T, Tabunoki Y, Nishio J, Koshiba R, Matsuda A, Matsuki K, Okamura T, Negishi-Koga T, Ichinohe T, Takemura S, Ishiwata H, Iemura SI, Natsume T, Abe T, Kiyonari H, Doi T, Hangai S, Yanai H, Fujio K, Yamamoto K, Taniguchi T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116 号: 47 ページ: 23653-23661
  • DOI: 10.1073/pnas.1915326116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胆嚢由来サーファクタントプロテインDによる新規の腸管恒常性維持機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西尾純子、貴田（更級）葉奈、谷口維紹
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 71 ページ: 3-3
  • NAID: 40021829255
• [学会発表] 間質性肺炎における細胞老化機構の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田 善登、西尾 純子、南木敏宏
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 間質性肺炎における細胞老化機構の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田 善登、本村 香織、西尾 純子、南木敏宏
  • 学会等名: 第8回JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] 肺胞細菌叢が関与する間質性肺炎の病態の研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田 善登、水谷 聡、佐藤 洋志、村岡 成、西尾 純子、南木敏宏
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] Bacteriophages play a role in regulating intestinal homeostasis and inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Junko Nishio, Hideo Negishi, Sho Hangaia, Hideyuki Yanaia, and Tadatsugu Taniguchia
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of anti‐CX3CL1 monoclonal antibody treatment in arthritis and interstitial lung disease of SKG mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Mizutani, Kanoh Kondo, Syotaro Masuoka, Soichi Yamada, Sei Muraoka, Natsuko Kusunoki, Naoto Ishii, Yoshikazu Kuboi, Toshio Imai, Junko Nishio, Toshihiro Nanki
  • 学会等名: Keystone symposia; FIbrosis and Tissue Repair:From Molecules and Mechanics to Therapeutic Approaches
  • 国際学会