肺発生と肺がんに共通する遺伝子発現モジュール解析と肺がん治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K07193
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 新美 敦子 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (50508984)
• 研究分担者: 梶野 泰祐 愛知県がんセンター(研究所), 分子診断TR分野, 主任研究員 (50723673)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: EGFR / ゲノム不安定化 / DNA修復 / POLD4 / DNA損傷 / DSB修復

研究成果の概要

肺腺がんにおける代表的ドライバー遺伝子であるEGFRの変異メカニズムを明らかにする目的でDNA複製・修復因子POLD4と発現相関のある遺伝子群をPOLD4モジュールと定義し、各種解析を行った。POLD4モジュール活性とEGFR変異との間には負の相関関係が存在し、更にPOLD4モジュール活性が低下した患者ではゲノム上にEGFR変異特徴的なdelins（塩基群の短い欠失と挿入）が増加していることが明らかとなった。また、肺がん由来の培養細胞を用いた解析から、POLD4モジュール活性の低下はDNA修復能の低下をもたらすことが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EGFRは肺腺がんの代表的なドライバー遺伝子であり、その変異発生のメカニズムを明らかにすることで肺腺がん発生の機序を解明できる可能性がある。本研究の結果より、POLD4モジュールの概念を取り入れることでEGFR変異特異的な変異が起きやすい核内環境について新たな情報を得ることができた。また、低POLD4モジュール活性細胞ではシスプラチン感受性が高いことが明らかとなり、将来的にはPOLD4モジュール活性の測定によりプラチナ製剤の感受性予測が可能となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CEBPγ facilitates lamellipodia formation and cancer cell migration through CERS6 upregulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanxiao Sh, Atsuko Niimi, Toshiyuki Takeuchi, Kazuya Shiogama, Yasuyoshi Mizutani, Taisuke Kajino, Kenichi Inada, Tetsunari Hase, Takahiro Hatta, Hirofumi Shibata, Takayuki Fukui, Toyofumi Fengshi Chen-Yoshikawa, Kazuki Nagano, Takashi Murate, Yoshiyuki Kawamoto, Shuta Tomida, Takashi Takahashi, Motoshi Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 未定 号: 7 ページ: 2770-2780
  • DOI: 10.1111/cas.14928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] POLD4 pathway is required for repair of CDDP-induced DNA damage (2021)
  • 著者名/発表者名: 新美敦子、水谷泰嘉、竹内俊幸、鈴木元
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A suppressor role of POLD4, the smallest subunit of DNA polymerase δ complex, in lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 新美敦子、水谷泰嘉、竹内俊幸、鈴木元
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CEBPγ and YBX1 regulate lung cancer metastasis via CERS6 expression and lamellipodia formation (2020)
  • 著者名/発表者名: 石含笑、新美敦子、竹内俊幸、水谷泰嘉、塩竈和也、稲田健一、長谷哲成、長谷川好規、高橋隆、鈴木元
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] DNAポリメラーゼδ複合体サブユニットPOLD4の肺がん発生における役割解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新美敦子、岩瀬咲良、竹内俊幸、水谷泰嘉、鈴木元
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A metastasis protein CERS6 is transcriptionally regulated by miR-101 and YB-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石含笑、竹内俊幸、新美敦子、水谷泰嘉、村手隆、高橋隆、鈴木元
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [備考] 藤田医科大学 分子腫瘍学講座
  • URL: http://info.fujita-hu.ac.jp/~motosuzu/index.html