腫瘍微小環境における好中球をターゲットとした新規大腸がん治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 18K07196
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 板谷 喜朗 京都大学, 医学研究科, 助教 (80814029)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 大腸癌 / 腫瘍微小環境 / 好中球 / 血管新生 / マウスモデル / .腫瘍微小環境

研究成果の概要

本研究では、大腸癌のモデルマウスを用いて大腸癌の腫瘍微小環境における好中球の腫瘍促進能の解明を試みた。好中球は感染防御の観点から必須な宿主細胞である一方、担癌患者においては、腫瘍を促進する方向に働くことが知られている。好中球の感染防御機能を維持しつつ、腫瘍促進能のみを抑制することで、副作用の少ない治療法の確率につながると考えた。大腸癌の分類のなかで、CMS4と呼ばれる予後が悪く抗VEGF抗体が効きにくいものでは、腫瘍周囲に好中球が多く集族し、好中球由来の血管新生因子Bv8が分泌されていた。抗VEGF抗体治療に加えて、抗Bv8抗体治療も追加することで、CMS4型のマウス大腸癌の進行が抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CMS4大腸癌は予後不良で、大腸癌治療のキードラッグの抗VEGF治療に抵抗性を示すことが知られている。今回我々の研究では、CMS4大腸癌の抗VEGF治療耐性に好中球が深く関与すること、好中球由来の血管新生因子Bv8をVEGFとともに阻害することで、抗VEGF治療耐性が解除されることを、自然発生大腸癌マウスモデルを用いることで、より実臨床に近い環境で解明した。本邦において、大腸癌はがん死亡数では肺癌に次ぐ２番目の死亡数で、最新がん統計によると2019年は約5万人が大腸癌で死亡したとされる。本研究結果が臨床応用されれば、これらの患者の治療に有用である可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Combination of lymphocyte count and albumin concentration as a new prognostic biomarker for rectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Takehito、Kawada Kenji、Hida Koya、Matsusue Ryo、Itatani Yoshiro、Mizuno Rei、Yamaguchi Takashi、Ikai Iwao、Sakai Yoshiharu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 5027-5027
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84475-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressing neutrophil-dependent angiogenesis abrogates resistance to anti-VEGF antibody in a genetic model of colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Itatani Yoshiro、Yamamoto Takamasa、Zhong Cuiling、Molinolo Alfredo A.、Ruppel Jane、Hegde Priti、Taketo M. Mark、Ferrara Napoleone
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 35 ページ: 21598-21608
  • DOI: 10.1073/pnas.2008112117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disruption of CCR1-mediated myeloid cell accumulation suppresses colorectal cancer progression in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyasu Yoshiyuki、Kawada Kenji、Hirai Hideyo、Ogawa Ryotaro、Hanada Keita、Masui Hideyuki、Nishikawa Gen、Yamamoto Takamasa、Mizuno Rei、Itatani Yoshiro、Kai Masayuki、Taketo Makoto Mark、Sakai Yoshiharu
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 487 ページ: 53-62
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.05.028
  • NAID: 120006878497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote colorectal cancer progression via CCR5. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa G, Kawada K, Nakagawa J, Toda K, Ogawa R, Inamoto S, Mizuno R, Itatani Y, Sakai Y.
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 号: 4 ページ: 264-264
  • DOI: 10.1038/s41419-019-1508-2
  • NAID: 120006596558
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] F-Box/WD Repeat Domain-Containing 7 Induces Chemotherapy Resistance in Colorectal Cancer Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honma S, Hisamori S, Nishiuchi A, Itatani Y, Obama K, Shimono Y, Sakai Y.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 5 ページ: 635-635
  • DOI: 10.3390/cancers11050635
  • NAID: 120006644046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transforming Growth Factor-β Signaling Pathway in Colorectal Cancer and Its Tumor Microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Itatani Y, Kawada K, Sakai Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 23 ページ: 5822-5822
  • DOI: 10.3390/ijms20235822
  • NAID: 120006895434
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-9-5p-CDX2 Axis: A Useful Prognostic Biomarker for Patients with Stage II/III Colorectal Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi A, Hisamori S, Sakaguchi M, Fukuyama K, Hoshino N, Itatani Y, Honma S, Maekawa H, Nishigori T, Tsunoda S, Obama K, Miyoshi H, Shimono Y, Taketo MM, Sakai Y.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 12 ページ: 1891-1891
  • DOI: 10.3390/cancers11121891
  • NAID: 120006846477
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Tumor-Associated Neutrophils in Colorectal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Rei、Kawada Kenji、Itatani Yoshiro、Ogawa Ryotaro、Kiyasu Yoshiyuki、Sakai Yoshiharu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 3 ページ: 529-529
  • DOI: 10.3390/ijms20030529
  • NAID: 120006552928
• [雑誌論文] Resistance to Anti-Angiogenic Therapy in Cancer?Alterations to Anti-VEGF Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Itatani Yoshiro、Kawada Kenji、Yamamoto Takamasa、Sakai Yoshiharu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 4 ページ: 1232-1232
  • DOI: 10.3390/ijms19041232
  • NAID: 120006510294
• [学会発表] 大腸癌腫瘍微小環境でのサイトカイン/ケモカインネットワークと腫瘍免疫 (2019)
  • 著者名/発表者名: 板谷喜朗
  • 学会等名: 日本外科学会