ガン細胞の浸潤突起形成におけるダイナミンの機能とSrcによる制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07198
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 竹田 哲也 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (30302368)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 細胞浸潤 / 浸潤突起 / ポドソーム / ダイナミン / BARドメイン蛋白質 / 浸潤 / BARドメイン

研究成果の概要

本研究では，Dynamin 2およびBARドメイン蛋白質の，細胞浸潤における機能解析を行なった．Dynamin 2は浸潤突起およびポドソームに局在し，細胞浸潤に必須であることが明らかになった．そこで，共免疫沈降法によりdynamin 2結合蛋白質を探索したところ，10種類のBARドメイン蛋白質を同定した．さらに免疫蛍光顕微鏡法により，浸潤突起およびポドソームに局在するBARドメイン蛋白質を多数同定した．これらのBARドメイン蛋白質のうち，特にPACSIN2について機能解析を進め，Dynamin 2と協働して細胞浸潤を制御することを明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞浸潤は，発生や免疫応答，がん転移に関わる細胞運動である．浸潤突起やポドソームは，細胞浸潤を司る膜構造であるが，その形成や制御メカニズムには未解明な点が多い．本研究では，浸潤突起やポドソームの形成に関わるDynamin 2とBARドメイン蛋白質の機能を明らかにした．そのため本研究は，細胞浸潤が関わる発生や免疫応答機構の理解という学術的意義，さらにDynamin 2やBARドメイン蛋白質を分子標的とした新規がん治療法開発への展開などの社会的意義を持つ．

研究成果

• [国際共同研究] MRC分子生物学研究所(英国)
• [国際共同研究] MRC-LMB(英国)
• [雑誌論文] Mutant BIN1-Dynamin 2 complexes dysregulate membrane remodeling in the pathogenesis of centronuclear myopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujise K., Okubo M., Abe T., Yamada H., Nishino I., Noguchi S., Takei K., Takeda T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100077-100077
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.015184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamin 1 is important for microtubule organisation and stabilisation in glomerular podocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: The Mon La , Tachibana, H., Li, S.A., Abe, T., Seiriki, S., Nagaoka, H., Takashima, E., Takeda, T., Ogawa, D., Makino, S., Asanuma, K., Watanabe, M., Tian, X., Ishibe, S., Sakane, A., Sasaki, T., Wada, J., Takei, K., Yamada, H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 12 ページ: 16449-16463
  • DOI: 10.1096/fj.202001240rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of cortactin by cyclin-dependent kinase-5 modulates actin bundling by the dynamin 1-cortactin ring-like complex and formation of filopodia and lamellipodia in NG108-15 glioma-derived cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., La, T.M., Miyagaki, Y., Oya, E., Wei, F.Y., Sumida, K., Fujise, K., Takeda, T., Tomizawa, K., Takei, K., Yamada, H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 54(2) ページ: 550-558
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ダイナミン複合体による新規の膜切断機構：クラスタラーゼ・モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹居 孝二，山田 浩司，竹田 哲也
  • 雑誌名: 生物物理 巻: 59 号: 5 ページ: 255-261
  • DOI: 10.2142/biophys.59.255
  • NAID: 130007718913
  • ISSN: 0582-4052, 1347-4219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 再構成アプローチで解明する中心核ミオパチーの発症機序と診断応用への試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹田 哲也
  • 学会等名: 2020（R2）年度 筋ジストロフィー研究班合同班会議
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulated membrane remodeling in pathogenesis of congenital diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujise, K., Okubo, M., Abe, T., Yamada, H., Nishino, I., Takei, K., Noguchi, S. and Takeda, T.
  • 学会等名: 第58回日本生物物理学会年会，シンポジウム「膜のリモデリングと組織化の分子基盤」
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の形態形成における膜-細胞骨格の動的相互作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹田 哲也，藤瀬 賢志郎，山田 浩司，竹居 孝二
  • 学会等名: 第72回日本細胞生物学会大会，ワークショップ「細胞操作と定量イメージングで知る細胞骨格ダイナミズム」
  • 招待講演
• [学会発表] 筋疾患変異型BARドメイン蛋白質BIN1による膜リモデリング異常の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤瀬賢志郎，山田浩司，竹居孝二，竹田哲也
  • 学会等名: 2020年生体運動研究合同班会議
• [学会発表] Unveiling functions of Dynamin and BAR domain proteins in podosome (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Jianzhen，Liu Man，岡本瑞生，Kristina Curry，山田浩司，竹居孝二，竹田哲也
  • 学会等名: 2020年生体運動研究合同班会議
• [学会発表] 再構成アプローチで解明する中心核ミオパチーの発症機序と診断応用への試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹田 哲也
  • 学会等名: 令和2年度「筋レポジトリーの拡充とそれを活用した筋ジストロフィー関連疾患の病態解明と診断・治療法開発」（2-5）西野班会議
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulated membrane remodeling in pathogenesis of congenital diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujise, K., Okubo, M., Abe, T., Yamada, H., Nishino, I., Takei, K., Noguchi, S. and Takeda, T.
  • 学会等名: 第58回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の形態形成における膜-細胞骨格の動的相互作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹田 哲也，藤瀬 賢志郎，山田 浩司，竹居 孝二
  • 学会等名: 第72回日本細胞生物学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 筋疾患変異型BARドメイン蛋白質BIN1による膜リモデリング異常の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤瀬 賢志郎，山田 浩司，竹居 孝二，竹田 哲也
  • 学会等名: 2020年生体運動研究合同班会議
• [学会発表] Unveiling functions of Dynamin and BAR domain proteins in podosome (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Jianzhen，Liu Man，岡本 瑞生，Kristina Curry，山田 浩司，竹居 孝二，竹田 哲也
  • 学会等名: 2020年生体運動研究合同班会議
• [学会発表] ダイナミン GTPアーゼはアクチン線維の束化と分散を機械的に制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹居 孝二, The Mon La, 阿部 匡, 竹田 哲也, 藤原 郁子，成田 哲博
  • 学会等名: 第57回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ダイナミンのSNP変異が引き起こすミオパチーとニューロパチーの発症メカニズム解析システム (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤愛美，藤瀬賢志郎，竹田哲也，戸井基道
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Amphiphysin 1 is important for actin cytoskeletal regulation with synaptopodin in glomerular podocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: The Mon La, Tadashi Abe, Masayuki Morita, Eizo Takashima, Tetsuya Takeda, Katsuhiko Asanuma, Kohji Takei, Hiroshi Yamada
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Regulation of skeletal muscle membrane robustness by membrane remodeling proteins BIN1 and Dynamin-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenshiro Fujise, Hiroshi Yamada, Kohji Takei, Tetsuya Takeda
  • 学会等名: 第7回若手による骨格筋細胞研究会
• [学会発表] Mechanical stress-responsive membrane remodeling in muscle cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • 学会等名: 第57回日本生物物理学会年会
• [学会発表] 筋細胞膜リモデリングにおけるメカニカルストレス応答の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • 学会等名: 日本筋学会第5回学術集会
• [学会発表] 中心核ミオパチー型BIN1およびDNM2変異体による膜リモデリング異常の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • 学会等名: 第71回日本細胞生物学会大会 (日本蛋白質科学会合同大会)
• [学会発表] 筋細胞膜の形態形成における張力応答メカニズムの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤瀬 賢志郎, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • 学会等名: 2019年生体運動研究合同班会議
• [学会発表] ダイナミンによる浸潤突起形成に関わる新規因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 瑞生, 李 建振, 山田 浩司, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • 学会等名: 2019年生体運動研究合同班会議
• [学会発表] Elucidating pathogenesis of congenital muscular and neuronal diseases caused by defective membrane remodeling of dynamin GTPase (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹田 哲也, 藤瀬 賢志郎, 延永 裕太, 山田 浩司, 竹居 孝二
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会年会
• [学会発表] 膜リモデリングおよびリン脂質代謝異常に起因する先天性ミオパチー発症機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤瀬 賢志郎, 背山 佳穂, 山下 恭加, 山田 浩司, 戸井 基道, 竹居 孝二, 竹田 哲也
  • 学会等名: 日本筋学会第4回学術集会
• [学会発表] Using non-mammalian model organisms for human disease study and drug screening (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Takeda and Motomichi Doi
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会 第51回日本発生生物学会合同大会 シンポジウム
• [学会発表] Elucidating pathogenesis of congenital myopathy caused by defective membrane remodeling (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenshiro Fujise, Kaho Seyama, Yasuka Yamashita, Hiroshi Yamada, Kohji Takei and Tetsuya Takeda
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会 第51回日本発生生物学会合同大会
• [備考]
  • URL: https://researchmap.jp/ttakeda1126
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科生化学分野
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/biochem/index.html