TNBCにおけるSALL3を通じたゲノムワイドなメチル化リプログラミングの解析

• 研究課題/領域番号: 18K07200
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松下 洋輔 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 助教 (70634450)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: トリプルネガティブ乳癌 / TNBC / 乳癌

研究成果の概要

トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は異質性の高い疾患で, 早期再発や治療薬への耐性・抵抗性が問題となっている. 本研究では高頻度に不活化 (発現低下・変異) を認めた SALL3の分子機構を解析することで, TNBCの新しい生物学的特性の同定を試みた. その結果, 高頻度に生じたSALL3の発現低下は主にメチル化で制御されており, この相関はTNBCにおいてのみ認められた. また, SALL3は転写複合体を形成することで, その標的遺伝子発現を制御すること, SALL3の発現低下がタキサン系薬剤への抵抗性に寄与していることを示した.

研究成果の学術的意義や社会的意義

TNBCはERやHER2陽性サブタイプと異なり, 明確な治療標的が存在しないため, 内分泌療法や抗HER2療法の効果が期待できない. さらに, 概して予後が悪く, 早期再発も多いことから, TNBCの予後改善を目的とした治療法の確立, メカニズムの解明は急務であった. 高頻度に不活化 (発現低下・変異) を認めた SALL3の分子機構を解析することで, TNBCの新たな生物学的特徴付けは, 治療法確立に繋がることが期待されるため, 本研究の社会的意義は大きいと考えられる.

研究成果

• [学会発表] Frequent downregulation of SALL3 by genetic and epigenetic alterations is involved in progression and chemoresistance of triple negative breast cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Matsushita, Masato Komatsu, Kazuma Kiyotani, Tetsuro Yoshimaru, Hiromu Suzuki, Yasuo Miyoshi, Mitsunori Sasa, Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳癌におけるがん抑制因子SALL3の不活化機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下洋輔、小松正人、吉丸哲郎、井本逸勢、鈴木拓、片桐豊雅
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] The regulation of glutaminolysis via RHBDL2 is associated with malignant and chemoresistance in TNBC (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Matsushita, Kazumasa Okumura, Masato Komatsu, Ryuichiro Kimura, Tetsuro Yoshimaru, Masaya Ono, Junko Honda, Akira Tangoku, Yasuo Miyoshi, Mitsunori Sasa, Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The exploration of novel susceptibility genes associated with Japanese familial breast cancer by whole exome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下洋輔・高橋 定子・小松正人・清谷一馬・吉丸哲郎 ・三好康雄・本田純子 ・紺谷 桂一・大住省三・笹三徳・片桐豊雅
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] Frequent downregulation of SALL3 by recurrent genetic and epigenetic alterations is involved in triple negative breast cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Matsushita, Masato Komatsu, Kazuma Kiyotani, Tetsuro Yoshimaru, Hiromu Suzuki, Yasuo Miyoshi, Mitsunori Sasa and Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳がんの包括的ゲノム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松下洋輔, 片桐豊雅
  • 学会等名: 第２回質量分析インフォマティクスハッカソンシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Downregulation of SALL3 by recurrent genetic and epigenetic alterations is involved in triple negative breast cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Matsushita, Masato Komatsu, Kazuma Kiyotani, Tetsuro Yoshimaru, Takeshi Niinuma, Hiromu Suzuki, Junko Honda, Issei Imoto, Akira Tangoku, Yasuo Miyoshi, Mitsunori Sasa and Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会