癌促進性癌内線維芽細胞の予後予測バイオマーカーの同定

• 研究課題/領域番号: 18K07207
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70275866)
• 研究分担者: ワリ ナディラ 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤助教 (90751868)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: CAFs / TGF-b / Endoglin / 癌促進 / 乳癌 / 癌浸潤・転移 / CAFｓ / TGF-bシグナル / 癌微小環境 / endogln / TGF-ｂシグナル / 癌内線維芽細胞 / endoglin (CD105)

研究成果の概要

申請者らは、乳癌由来癌内線維芽細胞(CAFs: carcinoma-associated fibroblasts)においてTGF-β 受容体結合蛋白endoglin (CD105)が高発現していることを、DNAマイクロアレイ解析にて最近見出した。本研究では、CAFsがendoglinが高発現し、TGF-β-Smad2/3シグナルを活性化し筋線維芽細胞性や癌促進能を維持していることを明らかにした。さらにCAFs におけるendoglinの発現がCAFs予後予測バイオマーカーとしての有用性であることを明確にした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者らは、独自に樹立した乳癌由来CAFsを使用し、対照的に非癌部より抽出された線維芽細胞との比較により、CAFsで遺伝子発現が変化している独自の遺伝子群を同定し、本研究では、endoglinに焦点を当て、CAFsでTGF-bやSDF-1オートクラインシグナルとの関与を明らかにした。また、本研究ではCAFsにおけるendoglinの発現が、患者の予後予測マーカ―になることを明確にした。さらに、CAFsにおけるendoglinの発現抑制を基に、CAFsを標的にした新規癌治療法の開発に今後役立つ可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Mesenchymal Characteristics and Predictive Biomarkers on Circulating Tumor Cells for Therapeutic Strategy (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Takahiro、Togo Shinsaku、Fujimoto Yuichi、Watanabe Junko、Sumiyoshi Issei、Orimo Akira、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 12 ページ: 3588-3588
  • DOI: 10.3390/cancers12123588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic seeding of human colon cancer cell clusters expressing the hybrid epithelial/mesenchymal state. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Koyama Y, Sulidan K, Komiyama H, Saeki H, Ohtsuji N, Ito Y, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 146 号: 9 ページ: 2547-2562
  • DOI: 10.1002/ijc.32672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts induce metastatic tumor cell clusters via epithelial-mesenchymal plasticity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Y, Ito Y, Mezawa Y, Sulidan K, Daigo Y, Hiraga T, Mogushi K, Wali N, Suzuki H, Itoh T, Miyagi Y, Yokose T, Shimizu S, Takano A, Terao Y, Saeki H, Ozawa M, Abe M, Takeda S, Okumura K, Habu S, Hino O, Takeda K, Hamada M, Orimo A.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance 巻: 2(4):e201900425. 号: 4 ページ: 1-24
  • DOI: 10.26508/lsa.201900425
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD26 expression is attenuated by TGF-β and SDF-1 autocrine signaling on stromal myofibroblasts in human breast cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Mezawa Y, Daigo Y, Takano A, Miyagi Y, Yokose T, Yamashita T, Morimoto T, Hino O, Orimo A.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 8 号: 8 ページ: 3936-3948
  • DOI: 10.1002/cam4.2249
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD26 expression is attenuated by TGF-β and SDF-1 autocrine signaling on stromal myofibroblasts in human breast cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Mezawa, Yataro Daigo, Atsushi Takano, Yohei Miyagi, Tomoyuki Yokose, Toshinari Yamashita, Chikao Morimoto, Okio Hino, and Akira Orimo
  • 雑誌名: Cancer Medicine, 印刷中 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sensitivity detection of micrometastases generated by GFP lentivirus-transduced organoids cultured from a patient-derived colon tumor. (2018)
  • 著者名/発表者名: OkazawaY, Mizukoshi K, KoyamaY, Okubo S, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: 136(e57374) 号: 136 ページ: 463-473
  • DOI: 10.3791/57374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited through paracrine platelet-derived growth factor-CC signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Roswall P, Bocci M, Bartoschek M, Li H, Kristiansen G, Jansson S, Lehn S, Sjölund J, Reid S, Larsson C, Eriksson P, Anderberg C, Cortez E, Saal LH, Orsmark-Pietras C, Cordero E, Haller BK, Häkkinen J, Burvenich IJG, Lim E, Orimo A, Höglund M, Rydén L, Moch H, Scott AM, Eriksson U, Pietras K.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 24(4) 号: 4 ページ: 463-473
  • DOI: 10.1038/nm.4494
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 癌内線維芽細胞によるヒト乳癌細胞の浸潤・転移促進機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 折茂 彰
  • 学会等名: ２０１９年度先端モデルプラットホーム成果発表会 成果発表ワークショップ 分子プロファイリング支援班
  • 招待講演
• [学会発表] ITGA11-fibronectinカスケードを介する癌関連肺線維芽細胞の遊走能の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩井萌、十合晋作、川路英也、伊藤昌可、Miniwan Tulafu、渡邊純子、門屋講太郎、難波由喜子、鈴木健司、折茂 彰、吉田浩二、河合純、林崎良英、高橋和久
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 患者大腸癌細胞集団の中間型上皮間葉移行を介した浸潤・転移機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水越幸輔、岡澤 裕、波江野洋、小山 侑、大久保捷奇、Kaidiliavi Sulidan、 伊藤恭彦、小見山、光、杉本起一、小島 豊、五藤倫敏、垣生園子、樋野興夫、 折茂 彰、坂本一博
  • 学会等名: 第30回 日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Forkhead box protein O1 mediates the activated myofibroblastic state in carcinoma-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takumi Koyama, Yoshihiro Mezawa, Yu Koyama, Yasuhiko Ito, Keisuke Sugahara, Okio Hino, Akira Katakura, and Akira Orimo
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌内線維芽細胞による癌細胞の浸潤・転移促進機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰
  • 学会等名: 東京歯科大学大学院セミナー
• [学会発表] RUNX3 expression mediates cross-talk between TGF-β and SDF-1 signaling and WNT-β-catenin signaling in human breast CAFs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Koyama, Go Yoshida, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Takumi Koyama, Keisuke Sugahara, Akira Katakura, and Akira Orimo
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CAF-induced partial epithelial-mesenchymal transition mediates formation of metastatic human breast tumor cell clusters. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Orimo, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Yataro Daigo, Okio Hino, Kazuyoshi Takeda, Michiaki Hamada, Yuko Matsumura
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 中間型上皮間葉移行による患者大腸癌細胞クラスターの転移への寄与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 裕、水越 幸輔、小山 侑、大久保 捷奇、Kaidiliavi Sulidan、伊藤 恭彦、小見山 博光、小島 豊、五藤 倫敏、垣生 園子、樋野 興夫、折茂 彰、坂本 一博
  • 学会等名: 第29回 日本消化器癌発生学会総会 東京
• [学会発表] 癌内線維芽細胞と上皮間葉移行の可塑性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰
  • 学会等名: 第16回がんとハイポキシア研究会 千葉
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム 炎症と発癌 CAFs induce formation of metastatic human breast tumor cell clusters with partial epithelial-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Orimo, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Yataro Daigo, Nadila Wali, Okio Hino, Kazuyoshi Takeda, Michiaki Hamada, Yuko Matsumura
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of Src signaling mediates carcinoma-associated fibroblast-promoted metastasis in human breast cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Ito, Yuko Matsumura, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali, Yasuhisa Terao, Satoru Takeda, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda, Okio Hino, Akira Orimo
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 大阪
• [学会発表] RUNX3 expression mediates TGF-β and SDF-1 autocrine signaling in human breast CAF myofibroblasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Koyama, Shiori Sakayori, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Takumi Koyama, Keisuke Sugahara, Okio Hino, Akira Katakura, and Akira Orimo
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 大阪
• [学会発表] Endoglin expression mediates myofibroblastic and tumor-promoting carcinoma-associated fibroblasts in human breast carcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoki Okubo, Yoshihiro Mezawa, Yasuhiko Ito, Okio Hino, and Akira Orimo
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 大阪
• [学会発表] Histone deacetylase mediates myofibroblastic and tumor-promoting phenotypes in human breast carcinoma-associated fibroblasts via TGF-β autocrine signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Mezawa, Okio Hino, Seimiya Hiroyuki and Akira Orimo
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 大阪
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞が示す癌促進能と筋線維芽細胞様の特性を維持するエピゲノム変化の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 目澤 義弘、樋野 興夫、折茂 彰
  • 学会等名: 第27回日本癌病態治療研究会 千葉
• [学会発表] ワークショップ 乳癌内線維芽細胞と癌浸潤・転移 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂 彰、伊藤 恭彦、目澤 義弘、Kaidiliavi Sulidan、Nadila Wali、竹田 省、奥村 康、竹田 和由、樋野 興夫、浜田 道昭、松村 優子
  • 学会等名: 第27回日本癌病態治療研究会 千葉
• [学会発表] 招待講演：癌内線維芽細胞が及ぼす癌浸潤・転移機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰
  • 学会等名: 国立がんセンター中央病院 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 招待講演：癌内線維芽細胞と癌悪性化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰
  • 学会等名: 第836回千葉県がんセンター研究所集談会 千葉
  • 招待講演
• [学会発表] 招待講演：癌内線維芽細胞の癌悪性化機構の解明および治療標的としての展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰
  • 学会等名: 公益財団法人微生物化学研究会セミナー 東京
  • 招待講演
• [図書] レンチウイルスベクターDNAの安定的な回収法、実験医学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤恭彦、目澤義弘、小山侑、折茂彰
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 1月号、2019年羊土社
• [備考] 折茂彰 研究グループ
  • URL: https://a-orimo.wixsite.com/mysite
• [備考] research map
  • URL: https://researchmap.jp/Akira_Orimo/