新規標的分子PLEKHA5を介したMet特異的ながん悪性化シグナル機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07219
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 公益財団法人佐々木研究所
• 研究代表者: 山口 英樹 公益財団法人佐々木研究所, 附属研究所, 部長(移行) (10345035)
• 研究分担者: 今井 俊夫 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 施設長 (20342884)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Met / PLEKHA5 / スキルス胃癌 / 腹膜播種 / 腹膜播種性転移 / リン酸化 / シグナル伝達

研究成果の概要

Metは受容体型チロシンキナーゼの１つであり、様々ながんで異常な活性化がみられる。Metは特に浸潤転移、再発、治療抵抗性などがん悪性化に深く関わる。我々は以前、Met遺伝子増幅を持つスキルス胃がんのリン酸化プロテオミクス解析により、機能未知なタンパク質PLEKHA5を同定しスキルス胃がん細胞の増殖、浸潤、転移に関わることを見出した。本研究では、PLEKHA5がMetの下流でリン酸化され、Met依存的なスキルス胃がん細胞の生存能を制御することを明らかにした。従って、PLEKHA5は新規のMet下流シグナル分子であり、スキルス胃がんの新たな治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Metは様々ながんで異常がみられるがん原遺伝子であり、現在多くのMet阻害剤が開発されている。しかし薬剤耐性が問題になっており、Metの下流で働く新たな治療標的の同定は重要な課題である。また、スキルス胃がんは日本に多い難治がんであり、特に腹腔内に種を播くように転移する腹膜播種を起こすことが、治療を困難にしている。本研究では、Metの新規下流分子としてPLEKHA5という分子を同定し、PLEKHA5がMet異常を持つスキルス胃がんの悪性化に必要であることを見出した。従って、本研究の成果は、スキルス胃がん含むMet異常を持つ様々ながんの新たな治療法の開発につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] PLEKHA5 regulates the survival and peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma cells with Met gene amplification (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagamura Yuko、Miyazaki Makoto、Nagano Yoshiko、Yuki Masako、Fukami Kiyoko、Yanagihara Kazuyoshi、Sasaki Kazuki、Sakai Ryuichi、Yamaguchi Hideki
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 10 号: 3 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1038/s41389-021-00314-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate is localized in the plasma membrane outer leaflet and regulates cell adhesion and motility (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoneda A., Kanemaru K., Matsubara A., Takai E., Shimozawa M., Satow R., Yamaguchi H., Nakamura Y., Fukami K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: in press 号: 4 ページ: 1050-1056
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Malignant Phenotypes of Glioblastoma Cells Surviving NPe6-Mediated Photodynamic Therapy are Regulated via ERK1/2 Activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tatsuya et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 12 ページ: 3641-3641
  • DOI: 10.3390/cancers12123641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MT1-MMP recruits the ER-Golgi SNARE Bet1 for efficient MT1-MMP transport to the plasma membrane. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, T.,* Hasegawa, K.,* Aoki, Y.,* Watanabe, T.,* Otagiri, Y., Arasaki, K., Wakana, Y., Asano, K., Tanaka, M., Yamaguchi, H., Tagaya, M. and Inoue, H. (*, These authors contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 218 号: 10 ページ: 3355-3371
  • DOI: 10.1083/jcb.201808149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and characterization of a novel <i>adenomatous polyposis coli</i> mutation in adult pancreatoblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Fujii T, Izumi Y, Fukumura Y, Han M, Yamaguchi H, Akita T, Yamashita C, Kato S, Sekiya T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(12) 号: 12 ページ: 10818-10827
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant alternative splicing of RHOA is associated with loss of its expression and activity in diffuse-type gastric carcinoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Shingo、Nagamura Yuko、Nakabo Ayaka、Okabe Akira、Yanagihara Kazuyoshi、Fukami Kiyoko、Sakai Ryuichi、Yamaguchi Hideki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 2 ページ: 1942-1947
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular cholesterol level regulates sensitivity of glioblastoma cells against temozolomide-induced cell death by modulation of caspase-8 activation via death receptor 5-accumulation and activation in the plasma membrane lipid raft (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yutaro、Tomiyama Arata、Sasaki Nobuyoshi、Yamaguchi Hideki、Shirakihara Takuya、Nakashima Katsuhiko、Kumagai Kosuke、Takeuchi Satoru、Toyooka Terushige、Otani Naoki、Wada Kojiro、Narita Yoshitaka、Ichimura Koichi、Sakai Ryuichi、Namba Hiroki、Mori Kentaro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 1292-1299
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.113
  • 査読あり
• [学会発表] マルチカラー蛍光イメージングによるスキルス胃癌腹膜播種巣の形成機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮崎允、中坊彩花、宮本真吾、柳原五吉、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第29回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] がん細胞による浸潤突起形成を指標としたハイスループットスクリーニング系の確立と阻害剤の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 結城雅子、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会大会
• [学会発表] マルチカラー蛍光イメージングによるスキルス胃癌腹膜播種機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮崎允、中坊彩花、宮本真吾、柳原五吉、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会大会
• [学会発表] マルチカラー蛍光イメージングを用いたスキルス胃癌腹膜播種機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮崎允、宮本真吾、柳原五吉、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] マルチカラー蛍光イメージングを用いたスキルス胃癌腹膜播種機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎允、宮本真吾、柳原五吉、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] スキルス胃癌と間質線維芽細胞の直接的な相互作用に関わる分子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本真吾、宮崎允、柳原五吉、八代正和、堺隆一、山口英樹
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] マルチカラー蛍光イメージングによるスキルス胃癌腹膜播種機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎允、宮本真吾、柳原五吉、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] スキルス胃癌と間質線維芽細胞の直接的な相互作用に関わる分子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本真吾、宮崎允、柳原五吉、八代正和、堺隆一、田中正人、山口英樹
  • 学会等名: 第28回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] マルチカラー蛍光イメージングによるスキルス胃癌腹膜播種機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎允、中坊彩花、宮本真吾、柳原五吉、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第28回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] ApcMin/+マウス腸ポリープ由来上皮細胞のオルガノイド形態に着目した大腸がん悪性化機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本 真吾、鱧屋隆博、小宮雅美、藤井元、武藤倫弘、山口英樹
  • 学会等名: 第26回 日本がん予防学会総会
• [学会発表] びまん性胃癌におけるRhoAのスプライシング異常とそれに伴う発現および活性の低下 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本真吾、中坊彩花、深見希代子、柳原五吉、堺隆一、山口英樹
  • 学会等名: 第77回癌学会学術総会
• [学会発表] マルチカラー蛍光イメージングによるスキルス胃癌腹膜播種機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中坊彩花、深見希代子、山口英樹
  • 学会等名: 第77回癌学会学術総会
• [学会発表] びまん性胃癌細胞にみられたRhoAのスプライシング異常とそれに伴う発現および活性の消失 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本真吾、中坊彩花、深見希代子、柳原五吉、堺隆一、山口英樹
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] スキルス胃癌と間質線維芽細胞の直接的な相互作用に関わる分子機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本真吾、堺隆一、山口英樹
  • 学会等名: 第27回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [備考] 公益財団法人佐々木研究所附属佐々木研究所腫瘍細胞研究部
  • URL: http://www.sasaki-institute.org/cancer_cell/
• [備考] 佐々木研究所ホームページ
  • URL: http://www.sasaki-institute.org
• [備考] 公益財団法人佐々木研究所附属佐々木研究所ホームページ
  • URL: http://www.sasaki-institute.org/