脳腫瘍における GTP 代謝スイッチの分子機構と意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07233
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学 (2019-2020); 広島大学 (2018)
• 研究代表者: 小藤 智史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (00508153)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 脳腫瘍 / グアノシン三リン酸 / 核小体 / 代謝 / IMPDH / MYC / GTP / リボソームRNA / トランスファーRNA / GTP代謝 / 神経膠芽腫

研究成果の概要

脳腫瘍の一つである神経膠芽腫における核酸代謝の意義について研究を行った。核酸の一つであるグアノシン三リン酸の合成酵素を阻害すると、神経膠芽腫細胞の増殖および腫瘍形成が抑制されることを見出した。さらに、その原因としてタンパク質を合成する機構であるリボソームの合成にあることを見出した。グアノシン三リン酸合成の阻害がリボソーム合成の阻害を通して核小体ストレスを引き起こすことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究結果は、グアノシン三リン酸代謝が神経膠芽腫の治療における新たな標的となりうることを示唆している。グアノシン三リン酸代謝は神経膠芽腫細胞特異的に亢進している代謝であり、この代謝の阻害は正常細胞への影響が少ない。そのため、副作用の少ない治療法の確立へとつながることが期待できる。また、がん細胞におけるグアノシン三リン酸代謝と核小体活性のつながりを見出したという点で学術的に意義深い。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cincinnati(米国)
• [国際共同研究] University of Cincinnati(米国)
• [国際共同研究] University of Cincinnati(米国)
• [雑誌論文] GTP metabolic reprogramming by IMPDH2: unlocking cancer cells’ fuelling mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kofuji Satoshi、Sasaki Atsuo T
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 168 号: 4 ページ: 319-328
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa085
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IMP dehydrogenase-2 Drives Aberrant Nucleolar Activity and Promotes Tumorigenesis in Glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kofuji S, Hirayama A, Eberhardt AO, Kawaguchi R, Sakamoto N, Kitahara S, Wolfe K, Lange L, Onishi N, Uematsu M, Saya H, Soga T, Grummt I, Bierhoff H, Sasaki AT.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 21 号: 8 ページ: 1003-1014
  • DOI: 10.1038/s41556-019-0363-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic compartmentalization of purine nucleotide metabolic enzymes at leading edge in highly motile renal cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wolfe K, Kofuji S, Yoshino H, Sasaki M, Okumura K, Sasaki AT
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 516 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.05.190
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Tumor Potential of IMP Dehydrogenase Inhibitors: A Century-Long Story. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naffouje R, Grover P, Yu H, Sendilnathan A, Wolfe K, Majd N, Smith EP, Takeuchi K, Senda T, Kofuji S, Sasaki AT
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 9 ページ: 1346-1346
  • DOI: 10.3390/cancers11091346
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lysophosphatidylinositol‐acyltransferase‐1 is involved in cytosolic Ca2+ oscillations in macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Takemasu Shinya、Ito Masaki、Morioka Shin、Nigorikawa Kiyomi、Kofuji Satoshi、Takasuga Shunsuke、Eguchi Satoshi、Nakanishi Hiroki、Matsuoka Isao、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko、Hazeki Kaoru
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: - 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/gtc.12681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] グアニンヌクレオチド代謝リプログラミングが制御する腫瘍形成のメカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 物質代謝異常によるがん発症機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第１回 細胞死コロキアム
• [学会発表] 脳腫瘍における核小体の活性化制御とGTP代謝リプログラミング (2020)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、佐々木敦朗
  • 学会等名: 第140年会日本薬学会年会
• [学会発表] 神経膠芽腫における de novo GTP 合成経路の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第 18 回生命科学研究会
• [学会発表] GTP-metabolic reprograming that regulates the nucleolar activity and tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kofuji, Atsuo Sasaki
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 神経膠芽腫における GTP 代謝の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第 17 回生命科学研究会
• [学会発表] 神経膠芽腫と GTP 代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史
  • 学会等名: 第1回 HiHA&HIRAKU 若手研究者 Workshop
• [学会発表] リゾホスファチジルイノシトールアシル基転移酵素 ( LPIAT1 ) は G タンパク質依存性 Ca2＋ 流入に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹増真也、濁川清美、小藤智史、櫨木薫
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] イノシトールリン脂質５位リン酸化酵素 PIKfyve の食胞成熟における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鶴海剛、濁川清美、小藤智史、櫨木薫
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] クラス II 型 PI3 キナーゼによるファゴサイトーシスの制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川波知裕、濁川清美、小藤智史、櫨木薫
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] TMEM55 によるマクロファージスカベンジャー受容体の発現制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 春名勇希、濁川清美、小藤智史、櫨木薫
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] 神経膠芽腫における GTP 代謝亢進の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小藤智史、佐々木敦朗
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 120年の謎・がんの「鬼の目」を閉じるには？ －がんのエネルギー産生と配分の仕組みを発見－
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/52594