セクレトーム解析に基づいた前がん病態からがん進展過程におけるがん間質の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07244
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 梅津 知宏 東京医科大学, 医学部, 准教授 (40385547)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: がん間質 / がん微小環境 / 多発性骨髄腫 / miRNA / エクソソーム / セクレトーム / セクレトーム解析 / MGUS

研究成果の概要

本研究では、がんの発育・進展に寄与するがん間質細胞の本質を明らかにすべく、MM患者由来間質細胞の網羅的分泌因子の解析を行い、miR-10aを含むmiRNAやLeputin、Resistinなどの腫瘍細胞増殖促進型の分泌因子を同定した。このmiR-10aはエクソソーム分泌経路を利用して細胞外に排出している可能性が考えられた。この排出されたmiR-10aが豊富に含有されるエクソソームをMM細胞株に添加するとその細胞増殖が促進され、MM患者由来およびMGUS患者由来BMSCsの細胞内では低発現であり、エクソソーム分泌経路を利用して細胞外に排出している可能性が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では機能的、すなわち腫瘍細胞の進展をサポート可能な間質細胞が放出する因子を探索した。そして、がん間質細胞を標的とする治療法の意義として、上皮性のがん細胞ががん間質細胞へと形質転換（Epithelial-mesenchymal transition: EMT）し、高い転移能やアポトーシスに対する抵抗性を獲得してしまうことが知られており、抗がん剤によって腫瘍細胞を抑制できたとしても、がん間質細胞が残存していると再発や治療抵抗性に多大な影響を及ぼすことが予想され、腫瘍細胞とともにがん間質細胞の撲滅が有効的であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive Gene Analysis of IgG4-Related Ophthalmic Disease Using RNA Sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Asakage M, Usui Y, Nezu N, Shimizu H, Tsubota K, Umazume K, Yamakawa N, Umezu T, Suwanai H, Kuroda M, Goto H.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: in press 号: 11 ページ: 3548-3548
  • DOI: 10.3390/jcm9113458
  • NAID: 120007183860
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of liver and blood miRNA in precancerous conditions (2020)
  • 著者名/発表者名: Umezu Tomohiro、Tsuneyama Koichi、Kanekura Kohsuke、Hayakawa Michiyo、Tanahashi Toshihito、Kawano Mitsuoki、Taguchi Y-h、Toyoda Hidenori、Tamori Akihiro、Kuroda Masahiko、Murakami Yoshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 21766-21766
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78500-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of the extracellular componebt of bone marrow mesenchymal stromal cells from healthy donors on hematologic neoplasms and their angiogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Gladkov N, Umezu T, Imanishi S, Kawana C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 33(3) 号: 3 ページ: 599-609
  • DOI: 10.1007/s13577-020-00332-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of extracellular vesicle microRNA-101 derived from bone marrow mesenchymal stromal cells in myelodysplastic syndrome with disease progression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Umezu T, Imanishi S, Asano M, Yoshizawa S, Katagiri S, Suguro T, Fujimoto H, Akahane D, Kobayashi-Kawana C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 19(3) ページ: 2053-2061
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predisposed genomic instability in pre-treatment bone marrow evolves to therapy-related myeloid neoplasms in malignant lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Makishima H, Azuma K, Nannya Y, Saitoh Y, Yoshizawa S, Akahane D, Fujimoto H, Ito Y, Velaga R, Umezu T, Ohyashiki JH, Ogawa S, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: Nov 7 号: 7 ページ: 229856-229856
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.229856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of multiple myeloma bone marrow stromal cell apoptosis by inhibiting extracellular vesicle miR-10a secretion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Yoshizawa S, Kawana C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3(21) 号: 21 ページ: 3228-3240
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel non-invasive monitoring assay of 5-azacitidine efficacy using global DNA methylation of peripheral blood in myelodysplastic syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Ohyashiki JH, Kobayashi-Kawana C, Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Akahane D, Fujimoto H, Ito Y, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Drug Des Devel Ther. 巻: 13 ページ: 1821-1833
  • DOI: 10.2147/dddt.s195071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lineage-specific RUNX2 super-enhancer activates MYC via a chromosomal translocation and promotes the development of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Tokunaga K, Umezu T, Yokomizo-Nakano T, Oshima M, Tan KT, Yang H, Kanai A. Iwanaga E, Asou N, Maeda T, Nakagata N. Ito T, Iwama A. Ohyashiki K, Osato M, Sashida G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 1653-1653
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09710-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BIM deletion polymorphism accounts for lack of favorable outcome in Japanese females with follicular lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Umezu T, Tadokoro K, Saito Y, Katagiri S, Suguro T, Asano M, Yoshizawa S, Akahane D, Tanaka Y, Fujimoto H, Okabe S, Gotoh M, Tauchi T, Kawana C, Ohyashiki JH, Nakamura N, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 60(5) 号: 5 ページ: 1283-1288
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1529310
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maintenance 5-azacytidine therapy by MRD monitoring after allogeneic HSCT in myeloid/lymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Umezu T, Azuma K, Kobayashi C, Akahane D, Suguro T, Furuya N, Fujimoto H, Nakamura N, Ohyashiki JH, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: - 号: 7 ページ: 1148-1150
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0436-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exosomal miRNA Signatures for Late-Onset Acute Graft-Versus-Host Disease in Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Umezu T, Saitoh Y, Gotoh M, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19(9) 号: 9 ページ: 2493-2493
  • DOI: 10.3390/ijms19092493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromatin Regulation by HP1γ Contributes to Survival of 5-Azacytidine-Resistant Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Umezu T, Kobayashi C, Ohta T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 9 ページ: 1166-1166
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicle (EV)- mediated cell-cell communication in hematologic neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki JH, Umezu T, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 巻: 373 号: 1737 ページ: 1737-1737
  • DOI: 10.1098/rstb.2016.0484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stratification of mouse vaginal epithelium. 1. Development of three-dimensional models in vitro with clonal cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa-Tominaga M, Umezu T, Nakajima T, Tomooka Y.
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 99(4) ページ: 715-726
  • DOI: 10.1093/biolre/ioy114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stratification of mouse vaginal epithelium 2. Identification of factors inducing stratification (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashina R, Nakajima T, Umezu T, Murakami Y, Tomooka Y.
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 99(4) 号: 4 ページ: 727-734
  • DOI: 10.1093/biolre/ioy113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hidden FLT3-D835Y clone in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia that evolved into very late relapse with T-lymphoblastic leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Umezu T, Asano M, Akahane D, Azuma K, Makishima H, Yoshida K, Watatani Y, Chiba K, Miyano S, Ogawa S, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 巻: 3 号: 6 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1382696
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Acerola derived exosome-like nanovesicles enhances the repair of ultraviolet B-induced DNA damage in cultured skin fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Umezu, Kazuma Ohyashiki, Masahiko Kuroda.
  • 学会等名: ANNUAL MEETING ISEV2020
  • 国際学会
• [学会発表] アセロラ果汁由来小胞を用いたドラッグデリバリーシステムの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 梅津知宏、高梨正勝、大野慎一郎、村上善基、黒田雅彦
  • 学会等名: 第7回日本細胞外小胞学会
• [学会発表] Aging-associated aberrant microRNA expression plays a role in hepatocarcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Umezu, Akihiro Tamori, Takahiro Ochiya, Masahiko Kuroda, Yoshiki Murakami
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Extravellular vesicles derived from bone marrow stromal cells promote evasion of multiple myeloma cells from NK cell anti-tumor activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Umezu, Kazuma Ohyashiki, Masahiko Kuroda.
  • 学会等名: ANNUAL MEETING ISEV 2019
  • 国際学会
• [学会発表] がん間質細胞由来エクソソームはNK細胞の抗腫瘍効果を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅津 知宏、大屋敷一馬、黒田雅彦．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺がん患者由来エクソソームmiRNAを用いた診断バイオマーカーの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅津 知宏、高梨 正勝、斎藤 彰、工藤 勇人、嶋田 善久、大平 達夫、池田 徳彦、黒田 雅彦
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] アセロラ果汁由来小胞の機能解析とその有用性に関する研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅津 知宏、高梨正勝、大野慎一郎、黒田雅彦
  • 学会等名: 第6回日本細胞外小胞学会学術集会
• [学会発表] ステロイド抵抗性急性GVHDに対するヒト骨髄由来間葉系幹細胞治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片桐誠一朗、吉澤成一郎、梅津知宏、齋藤優、勝呂多光子、赤羽大悟、田中裕子、古屋奈穂子、藤本博昭、後藤守孝、大屋敷一馬
  • 学会等名: 免疫アレルギー研究会
• [学会発表] Characterization of novel bona marrow stromal cells from healthy donors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Gladkova N, Imanishi S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 第36回ヒト細胞学会学術集会
• [学会発表] Extracellular vesicle-mediated miRNA transfer enhances growth and survival of multiple myeloma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 5-azacytidine targets chromatin regulation through piRNA pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Azuma K, Umezu T, Kawana C, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Lineage-specific RUNX2uper-enhncer activates MYC via a chromosomal translocation and promotes the BPDCN. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Umezu T, Iwama A, Ohyashiki K, Osato M, Sashida G
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The role of extracellular vesicle-mediated miR-10a transfer in bone marrow microenvironment of patients with multiple myeloma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: International Society for Extracellular Vesicles 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Bone marrow mesenchymal stromal cells from healthy donors secrete anti-angiogenic EVs as well as soluble factors having growth inhibitory effect in MM. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Gladkova N, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: European Hematology Association 2018
  • 国際学会