脊髄Cyr61-インテグリン結合阻害に基づく新規慢性疼痛治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K07365
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 高崎 一朗 富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (00397176)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Cyr61 / 機械的アロディニア / インテグリン / 小分子拮抗薬 / ケモカイン / 小分子阻害薬 / アストロサイト / 疼痛 / 創薬

研究成果の概要

Cyr61はβ1インテグリンに結合することで疼痛を誘発する。本研究では，インテグリンβ1小分子拮抗薬の開発を目指した。Cry61-インテグリンβ1結合モデルを利用したin silicoスクリーニングにより候補化合物を10化合物選出し，in vitro阻害活性により1つの化合物（F)が得られた。しかしながら化合物Fは強い鎮痛効果を示さなかった。そこで既存のペプチド性拮抗薬と化合物Fとのキメラ化合物をデザインし，阻害活性の強い化合物Kの獲得に成功した。化合物Kは化合物Fを上回る鎮痛作用を示した。今後，さらに強力な鎮痛作用を持つ化合物の獲得を目指し，化合物Kの誘導体化合物の合成に取り組む予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Cyr61の痛み慢性化への関与に関する研究は，国内外において我々の研究グループしか行っておらず独自性・新規性は非常に高い。新規鎮痛薬の開発においてターゲット分子の探索研究に限界が生じている現状において，われわれが着目しているCyr61-β1インテグリン系を標的とした創薬は，新薬開発に大きな風穴を開けることができると考えている。本研究において，新規インテグリン阻害化合物の獲得に成功した。引き続き本研究を遂行し成し遂げることで，超高齢化社会の到来と共に，今後本邦で大きく増大することが予想される慢性疼痛患者の福祉に大きく貢献できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: 0227393-0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential localization and roles of splice variants of rat suppressor of cancer cell invasion (SCAI) in neuronal cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi M, Nozawa A, Oomizo S, Ihara D, Shiota J, Kikuchi K, Kaito M, Ishibashi Y, Ishikawa M, Fukuchi M, Tsuda M, Takasaki I, Tabuchi A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 529(3) 号: 4 ページ: 615-621
  • DOI: 10.1111/jnc.15122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attenuation of relaxing response induced by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in bronchial smooth muscle of experimental asthma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiba Y, Ueda C, Kohno N, Yamashita M, Miyakawa Y, Ando Y, Suto W, Hirabayashi T, Takenoya F, Takasaki I, Kamei J, Sakai H, Shioda S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 319 号: 5 ページ: L786-L793
  • DOI: 10.1152/ajplung.00315.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of a novel and potent small-molecule antagonist of PAC1 receptor for the treatment of neuropathic pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takasaki I, Ogashi H, Okada T, Shimodaira A, Hayakawa D, Watanabe A, Miyata A, Kurihara T, Gouda H, Toyooka N.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem. 巻: 186 ページ: 111902-111902
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bidirectional Crosstalk Between Neutrophils and Adipocytes Promotes Adipose Tissue Inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yanagibashi T, Ogasawara M, Yamamoto S, Imamura R, Takasaki I, Hara H, Sasahara M, Arita M, Hida S, Taniguchi S, Suda T, Takatsu K.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33(11) 号: 11 ページ: 11821-11835
  • DOI: 10.1096/fj.201900477rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening inducers of neuronal BDNF gene transcription using primary cortical cell cultures from BDNF-luciferase transgenic mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi Mamoru、Okuno Yui、Nakayama Hironori、Nakano Aoi、Mori Hisashi、Mitazaki Satoru、Nakano Yuka、Toume Kazufumi、Jo Michiko、Takasaki Ichiro、Watanabe Kazuki、Shibahara Naotoshi、Komatsu Katsuko、Tabuchi Akiko、Tsuda Masaaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11833-11833
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48361-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel small-molecule antagonist of PAC1 receptor attenuates formalin-induced inflammatory pain behaviors in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takasaki Ichiro、Nakamura Koji、Shimodaira Ayaka、Watanabe Ai、Du Nguyen Huy、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Miyata Atsuro、Kurihara Takashi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 139 号: 2 ページ: 129-132
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico screening identified novel small-molecule antagonists of PAC1 receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takasaki I, Watanabe A, Yokai M, Watanabe Y, Hayakawa, D, Nagashima, R, Fukuchi, M, Okada, T, Toyooka, N, Miyata, A, Gouda H, Kurihara T.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 巻: - 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1124/jpet.117.245415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Possible involvement of PACAP-PAC1 receptor signaling system to itch sensation in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙﨑一朗，加藤翔，池田竜太，村田万祐子，斎藤弘樹，神戸悠輝，合田浩明，岡田卓哉，豊岡尚樹，宮田篤郎，栗原崇
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] PAC1受容体小分子アンタゴニストのニトログリセリン誘発性片頭痛関連行動に対する効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田健斗，柴崎知華，宮田篤郎，栗原崇，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会北部会
• [学会発表] 新規PAC1受容体アンタゴニストはアストロサイト活性を阻害することで，パクリタキセル誘発性機械的アロディニアを減弱する (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上新大，岡田卓哉，豊岡尚樹，宮田篤郎，栗原崇，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会北部会
• [学会発表] そう痒における新規PACAP type 1受容体小分子拮抗薬の効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙﨑一朗，池田竜太，村田万祐子，加藤翔，岡田卓哉，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，栗原崇
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] PACAP誘発嫌悪行動は一種の掻痒反応を表しているのか？ー脊髄痒み伝達におけるPACAP情報伝達系の関与の可能性ー (2020)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇，池田竜太，斎藤弘樹，村田万祐子，神戸悠輝，加藤翔，岡田卓哉，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 新規PAC1受容体小分子アンタゴニストはニトログリセリン誘発性頭痛関連行動を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田健斗，岡田卓哉，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，栗原崇，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 新規PAC1受容体アンタゴニストは脊髄アストロサイトの活性抑制を介してパクリタキセル誘発機械的アロディニアを減弱する (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上新大，岡田卓哉，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，栗原崇，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 新規PAC1受容体小分子アンタゴニストの合成と神経障害性疼痛モデルマウスを用いた薬効評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下平文香，大樫知奈，渡辺藍，岡田卓哉，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，栗原崇，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第15回GPCR研究会
• [学会発表] PACAP/PAC1受容体シグナリングはオキサリプラチン誘発急性末梢神経障害疼痛発症に関与するか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇，上田隆拡，長島涼太，斎藤弘樹，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，髙﨑一朗
  • 学会等名: 第41回日本疼痛学会
• [学会発表] ニトログリセリン誘発片頭痛モデルマウスの疼痛関連行動におよぼす新規PAC1受容体アンタゴニストの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙﨑一朗，岡田健斗，柴崎知華，下平文香，岡田卓哉，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，栗原崇
  • 学会等名: 第41回日本疼痛学会
• [学会発表] Novel small-molecule PAC1 receptor antagonist inhibits nitroglycerin-induced migraine-related behabiors in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takasaki I, Okada K, Shibasaki C, Shimodaira A, Okada T, Toyooka N, Gouda H, Miyata A, Kurihara T.
  • 学会等名: Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptides Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Novel PAC1 receptor antagonist ameliorates neuropathic pain and associated anxiety-like behavior in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimodaira A, Watanabe A, Toyooka N, Okada T, Gouda H, Miyata A, Kurihara T, Takasaki I.
  • 学会等名: Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptides Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of PACAP signaling in chronic pain-induced negative emotional responses in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Hashiguchi K, Shimodaira A, Nguyen TT, Kambe Y, Takasaki I, Miyata A
  • 学会等名: Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptides Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] PAC1受容体低分子拮抗薬のイン・シリコ創薬～難治性慢性疼痛治療に向けて～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙﨑一朗
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会九州部会
  • 招待講演
• [学会発表] PACAP情報伝達系は慢性疼痛に伴う負情動行動発現に関与するか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋口浩平，下平文香，Thanh Trung Nguyen，神戸悠輝，杉村光隆，髙﨑一朗，栗原崇，宮田篤郎
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] PACAP/PAC1受容体シグナリングはオキサリプラチン誘発急性末梢神経障害性疼痛発症に関与するか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤弘樹，上田隆拡，長島涼太，豊岡尚樹，合田浩明，宮田篤郎，髙﨑一朗，栗原崇
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] マウスを用いた疼痛研究と創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙﨑一朗
  • 学会等名: 第1回感覚研究シンポジウム
• [学会発表] 慢性疼痛発症メカニズムにおけるPACAP誘発脊髄アストロサイト・ニューロン乳酸シャトル活性化の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 栗原崇，神戸悠輝，用皆正文，下平文香，髙﨑一朗，宮田篤郎
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性疼痛治療を目指した新規PAC1受容体小分子アンタゴニストの創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙﨑一朗，豊岡尚樹，宮田篤郎，合田浩明，栗原崇
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] PACAP-induced pain responses are mediated by spinal Cyr61-chemokine signaling pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Maeda T, Yokai M, Miyata A, Kurihara T, Takasaki I
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Novel PAC1 receptor antagnist inhibits nitroglycerin-induced migraine -like pain responses in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimodaira A, Shibasaki C, Watanabe A, Toyooka N, Okada T, Miyata A, Kurihara T, Takasaki I
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological evaluation of novel PAC1 receptor antagnist on oxaliplatin-induced cold allodynia in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nagashima R, Watanabe A, Okada T, Toyooka N, Miyata A, Kurihara T, Takasaki I
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of small-molecule antagonists of PAC1 receptor for the treatment of neuropathic pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takasaki I
  • 学会等名: 22nd International Symposium on Regulatory Peptides
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 生体情報薬理学研究室ホームページ
  • URL: http://www3.u-toyama.ac.jp/yakuri/index.html