アルツハイマー病関連ペプチドp3-Alcの神経細胞への作用メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K07384
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人産業技術総合研究所 (2020); 北海道大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 羽田 沙緒里 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40581012)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アルツハイマー病

研究成果の概要

認知症最大の疾患であるアルツハイマー病（AD）の患者数急増が社会的な問題となっているが、いまだ効果的な治療法は確立されていない。本研究ではAD関連ペプチドp3-Alcβの定量測定系を確立し、AD患者における定量解析を実施した。その結果、p3-AlcβはAD発症に伴い減少することを明らかにした。p3-Alcβの脳内における生理的機能を解析した結果、AD原因因子Aβによる神経毒性に対して保護的作用を有することが明らかとなり、新規AD治療ターゲットとして有用であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化社会の加速に伴い、特に患者数が多いADへの対策が喫緊の課題となっている。これまでに多数開発されてきたAβをターゲットとしたAD治療薬候補としてとは異なメカニズムによって、本研究で着目した脳内内在性ペプチドであるp3-Alcβは抗AD作用を有することが明らかになった。ADは認知症を発症する20年以上前から脳内において病態変化が起こることから早期診断法の確立も重要なポイントなるが、p3-AlcβはAD発症に伴い減少するため、治療開始をモニターするマーカーとしての有用性も示唆され、AD対処法に診断・治療の両方から貢献しうる。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular release of ILEI/FAM3C and amyloid-β is associated with the activation of distinct synapse subpopulations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Watanabe N, Hibino E, Hata S, Saito T, Saido C T, Murayama S, Kasuga K, Ikeuchi K, Suzuki T, Nishimura M
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer’s disease 巻: 80 号: 1 ページ: 159-174
  • DOI: 10.3233/jad-201174
  • NAID: 120007019774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] γ-Secretase activity is associated with Braak Senile Plaque stages (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakuda Nobuto、Yamaguchi Haruyasu、Akazawa Kohei、Hata Saori、Suzuki Toshiharu、Hatsuta Hiroyuki、Murayama Shigeo、Funamoto Satoru、Ihara Yasuo
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: － 号: 6 ページ: 1323-1331
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyloidogenic processing of amyloid β protein precursor (APP) is enhanced in the brains of alcadein α-deficient mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Gotoh N、Saito Yi、Hata S、Saito H、Ojima D、Murayama Ci、Shigeta M、Abe T、Konno D、Matsuzaki F、Suzuki T、Yamamoto T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 28 ページ: 9650-9662
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012386
  • NAID: 120007116485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced amyloid-β generation by γ-secretase complex in detergent-resistant membrane microdomains with reduced cholesterol levels (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Hu A, Piao Y, Nakaya T, Taru H, Morishima-Kawashima M, Murayama S, Nishimura M, Suzuki T.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 29 号: 3 ページ: 382-393
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in p3‐Alcβ37 and p3‐Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ‐secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hata S、Omori C、Kimura A、Saito H、Kimura N、Gupta V、Pedrini S、Hone E、Chatterjee P、Taddei K、Kasuga K、Ikeuchi T、Waragai M、Nishimura M、Hu A、Nakaya T、Meijer L、Maeda M、Yamamoto T、Masters CL、Rowe CC、Ames D、Yamamoto K、Martins RN、Gandy S、Suzuki T
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 巻: 5 号: 1 ページ: 740-750
  • DOI: 10.1016/j.trci.2019.09.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Amyloid-β42 Production by Fipronil and Other Pyrazole Insecticides (2018)
  • 著者名/発表者名: Cam M, Durieu E, Bodin M, Manousopoulou A, Koslowski S, Vasylieva N, Barnych B, Hammock BD, Bohl B, Koch P, Omori C, Yamamoto K, Hata S, Suzuki T, Karg F, Gizzi P, Haber VE, Bencetic Mihaljevic V, Tavcar B, Portelius E, Pannee J, Blennow K, Zetterberg H, Garbis SD, Auvray P, Gerber H, Fraering J, Fraering PC, Meijer L.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 62 号: 4 ページ: 1663-1681
  • DOI: 10.3233/jad-170875
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The cytoplasmic region of the amyloid β‐protein precursor (APP) is necessary and sufficient for the enhanced fast velocity of APP transport by kinesin‐1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Maoko Tsukamoto Kyoko Chiba Yuriko Sobu Yuzuha Shiraki Yuka Okumura Saori Hata Akira Kitamura Tadashi Nakaya Seiichi Uchida Masataka Kinjo Hidenori Taru Toshiharu Suzuki
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 592 号: 16 ページ: 2716-2724
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] X11 and X11-like proteins regulate the level of extrasynaptic glutamate receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Motodate Rika、Saito Haruka、Sobu Yuriko、Hata Saori、Saito Yuhki、Nakaya Tadashi、Suzuki Toshiharu
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 148 号: 4 ページ: 480-498
  • DOI: 10.1111/jnc.14623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アルツハイマー病新規治療法開発を目指した脳内在性ペプチドの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、齋藤遥、木下祥一、鈴木利治
  • 学会等名: 第９３回日本生化学会大会
• [学会発表] アルツハイマー脳におけるラフトの脂質変化とγセクレターゼの局在・機能変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、胡安琪、村山繁雄、森島真帆、西村正樹、鈴木利治
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Altered levels of p3-Alcβ peptides in the CSF of aged monkeys and Alzheimer’s disease patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saori Hata, Ayano Kimura, Haruka Saito, Masaaki Waragai, Takeshi Ikeuchi, Ralph Martins, Nobuyuki Kimura, Masaki Nishimura, Toshiharu Suzuki
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced β- and β’-cleavages of APP in Alcadeina knockout mouse brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Suzuki, Naoya Goto, Haruka Saito, Saori Hata, Tohru Yamamoto
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Prevention of neurons from toxicity induced by Aβ42 by p3-Alcβ peptides and their pharmacokinetics in ice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Saito, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Mirochondria as a therapeutic target of Alzheimer’s disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Suzuki, Saori Hata
  • 学会等名: The 7th International ALA and Prophyrin Symposium (IAPS7)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規AD治療薬候補p3-Alcβの作用メカニズム解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、齋藤遥、木村彩乃、鈴木利治
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Alcadein代謝ペプチドをシードとしたアルツハイマー病新規治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、齋藤遥、木村彩乃、鈴木利治
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Aβオリゴマーによる神経毒性を緩和するp3-Alcβペプチドのin vitroにおける機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 遥, 羽田 沙緒里, 木村 彩乃, 鈴木 利治
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] γ-セクレターゼ切断産物p3-Alcβペプチドの加齢およびAD発症による産生変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、木村彩乃、木村展之、池内健、春日健作、藁谷正明、西村正樹、鈴木利治
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Aβ毒性から神経を保護するp3-Alcβを用いたアルツハイマー病治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木利治、齋藤 遥、木村彩乃、大森智織、羽田沙緒里
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Alcadeinβ代謝産物p3-AlcβはAβ及びNMDA誘導性神経毒性を緩和する (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 遥、羽田沙緒里、木村彩乃、大森智織、山本一夫、鈴木利治
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [備考] 北海道大学大学院薬学研究院 神経科学研空室ホームページ
  • URL: https://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html
• [備考] 北海道大学 大学院薬学研究院 神経科学研究室
  • URL: https://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html
• [産業財産権] パーキンソン病の診断指標 (2019)
  • 発明者名: 伴（羽田）沙緒里、山本融、正木勉、出口一志、鎌田正紀、ほか7名
  • 権利者名: 伴（羽田）沙緒里、山本融、正木勉、出口一志、鎌田正紀、ほか7名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] パーキンソン病の診断指標 (2019)
  • 発明者名: 伴沙緒里、山本融、正木勉、出口一志、鎌田正紀、他7名
  • 権利者名: 国立大学法人 北海道大学、国立大学法人 香川大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-033661
  • 出願年月日: 2019