遺伝素因に基づく静脈血栓塞栓症の発症予防に向けた新たな治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 18K07486
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 中村学園大学
• 研究代表者: 津田 博子 中村学園大学, 流通科学研究所, 客員研究員 (30180003)
• 研究分担者: 能口 健太 中村学園大学, 栄養科学部, 助教 (90757494) ; 宮 真南 中村学園大学, 栄養科学部, 助手 (30828182)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 遺伝性血栓性素因 / プロテインS / 若年日本人女性 / 予防治療戦略 / 食因子 / Ⅶ因子 / 血中脂質 / 静脈血栓塞栓症 / 遺伝素因 / 発症予防

研究成果の概要

血液凝固制御因子プロテインSの活性低下をきたす遺伝子多型（Protein S Tokushima）は静脈血栓塞栓症の遺伝素因であり、日本人の約2%が変異保有者である。Protein S Tokushima野生型ホモ接合体の女子大学生では、空腹時の血中総プロテインS活性、抗原量はアポC-Ⅱ、LDLコレステロール、HbA1cと強く正に相関したが、高脂肪食または高炭水化物食摂取では変動せず、関連する食品群は同定されなかった。HepG2細胞のプロテインS遺伝子発現は培養液のグルコース濃度低下により抑制された。従って、血中プロテインS活性は食事摂取では変動せず、空腹時の低血糖防止の重要性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Protein S TokushimaはプロテインSの抗凝固活性低下をきたす遺伝子多型で静脈血栓塞栓症の遺伝素因である。我が国には約200万人の変異保有者が存在するが、白人、中国人、韓国人、東南アジア人、ブラジル人では同定されていない。静脈血栓塞栓症の予防・治療法は主に白人を対象として研究されており、食生活に着目したものはない。したがって、日本人固有の遺伝性血栓性素因を考慮し、食因子に焦点をあてた本研究の研究成果は、今後の日本における静脈血栓塞栓症の予防・治療の充実に大きく貢献するものと確信する。

研究成果

• [国際共同研究] CHA University College of Medicine(韓国)
• [国際共同研究] University of Debrecen(ハンガリー)
• [国際共同研究] Singapore General Hospital(シンガポール)
• [国際共同研究] Federal University of Minas Gerais(ブラジル)
• [雑誌論文] Influence of high-fat and high-carbohydrate meals on lipids, apolipoproteins, and coagulation and anticoagation factors. (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H., K. Noguchi K., Kawae, M.M.
  • 雑誌名: Lab Med Int 巻: 3 ページ: 15-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 女子大学生におけるSDGsやPlant-Based Foodに関する意識と実態についての調査報告 (2023)
  • 著者名/発表者名: 能口健太 、三成由美、熊谷奈々、御手洗早也伽、新原千央、竹田百合子、入来寛、森田哲朗、徳井教孝
  • 雑誌名: 薬膳科学研究所研究紀要 巻: 15 ページ: 31-41
• [雑誌論文] Comparative evaluation of reagents for measuring protein S activity: possibility of harmonization (2021)
  • 著者名/発表者名: Ieko M, Hotta T, Watanabe K, Adachi T, Takeuchi S, Naito S, Yoshida M, Ohmura K, Takahashi N, Morishita E, Tsuda H, Kang D
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 4 ページ: 530-536
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03049-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血栓止血検査標準化における2020年の提言：アンチトロンビン（AT）活性測定試薬の標準化と健常成人におけるAT活性基準値設定の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 家子正裕、森下英理子、朝倉英策、内藤澄悦、小嶋哲人、鈴木敦夫、橋口照人、石黒 精、辻 明宏、安本篤史、篠澤圭子、村上正巳、荻原義人、池尻 誠、叶内和範、津田博子、掘田多恵子、大村一将、井上まどか、遠見真理、田中秀明、鈴木健史、太田徳仁、川村雅英、菊池茂
  • 雑誌名: 日本検査血液学会雑誌 巻: 22 ページ: 129-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical guidace for peripartum management of patients with hereditary thrombophilia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Morishita, E., Tsuda, H., Neki, R., Kojima, T., Ohga, S., Ochiai, M., Adachi, Y., Miyata, T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynecol Res 巻: 47 号: 3 ページ: 3008-3033
  • DOI: 10.1111/jog.13879
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&A (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林隆夫、森下英理子、津田博子、根木玲子、小嶋哲人、大賀正一、落合正行、安達知子、宮田敏行
  • 雑誌名: 日本産婦人科・新生児血液学会 巻: 30 ページ: 5-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] 静脈血栓塞栓症リスクの 人種差と性差 (2021)
  • 著者名/発表者名: 津田博子
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 11 ページ: 35-41
• [雑誌論文] Recommendations for Clinical Laboratory Testing for Protein S Deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Marlar R.A., Gausman J.N., Tsuda H., Rollins-Raval M.A., Brinkman H.J.M.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 19 号: 1 ページ: 68-74
  • DOI: 10.1111/jth.15109
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Racial differences in protein S Tokushima and two protein C variants as genetic risk factors for venous thromboembolism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H., K. Noguchi K., Oh D., Bereczky Z., Lee L. H., Kang D., Dusse L.M.S., Carvalho M.G., Morishita E.
  • 雑誌名: Res Pract Thromb Haemost 巻: 4 号: 8 ページ: 1295-1300
  • DOI: 10.1002/rth2.12440
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Food intake and dietary patterns that affect urinary sodium excretion in young women. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasutake K., Imai K., Abe S., Iwamoto M., Kawate, H., Moriguchi R., Ono M., Ueno H., Miya M,. Tsuda H., Nakano S
  • 雑誌名: J Clin Hypertens 巻: 22 ページ: 1090-1097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特発性血栓症-遺伝性血栓性素因によるものに限る- (2020)
  • 著者名/発表者名: 津田博子
  • 雑誌名: 検査と技術 巻: 48 ページ: 557-563
• [雑誌論文] International Society on Thrombosis and Haemostasis core curriculum project: core competencies in laboratory thrombosis and hemostasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moffat K.A., Kiencke V., Blanco A.N., McLintock C., Peyvandi F., de Maat M.P.M., Adams M.J., Angchaisuksiri P., Nair S., Tsuda H., Haddad M., Renne T., Clark R.C., Ross M.T.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 17 号: 11 ページ: 1848-1859
  • DOI: 10.1111/jth.14601
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma phenotypes of protein S Lys196Glu and protein C Lys193del variants prevalent among young Japanese women. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K., Nakazono E., Tsuda T., Jin X., Sata S., Miya M., Nakano S., and Tsuda H.
  • 雑誌名: Blood Coagul Fibrinolysis. 巻: 30 号: 8 ページ: 393-400
  • DOI: 10.1097/mbc.0000000000000854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ビタミンK依存性タンパク質プロテインS -機能と病態との関連- (2019)
  • 著者名/発表者名: 津田博子
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 30 ページ: 642-651
  • NAID: 130007689105
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 食物摂取頻度調査報告(FFQ中村)で推定された女子大学生のナトリウム、カリウム摂取量の妥当性：24時間尿中排泄量との比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梶山倫未、安武健一郎、森口里利子、宮崎瞳、阿部志麿子、増田隆、今井克己、岩本昌子、津田博子、大部正代、河手久弥、上野宏美、小野美咲、川崎遥香、能口健太、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、中野修治
  • 雑誌名: 中村学園大学・中村学園大学短期大学部研究紀要 巻: 51 ページ: 105-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein S-specific activity assay system is not affected by direct oral anticoagulants (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuma Hiroyuki、Matsuda Ryo、Nakashima Asuna、Motoyama Kazuna、Takazaki Shinya、Hatae Hinako、Jin Xiuri、Tsuda Tomohide、Tsuda Hiroko、Hamasaki Naotaka
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 168 ページ: 60-62
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2018.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of high-fat and high carbohydrate meals on coagulation and anticoagulation parameters and lipid profile (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H., Noguchi K., Kawae M. M.
  • 学会等名: XXXI Congr. Int. Soc. Thromb. Haemost., Montreal, Canada, June 26, 2023.
  • 国際学会
• [学会発表] 高脂肪食、高炭水化物食摂取後の血中プロテインS、第Ⅶ因子の変動 (2023)
  • 著者名/発表者名: 津田博子、能口健太、川江真南
  • 学会等名: 第45回日本血栓止血学会学術集会、北九州、6月17日2023年
• [学会発表] 女子大学生におけるSDGs(Sustainable Development Goals 持続可能な開発目標)やPlant-Based Food（植物由来食品）に関する意識と実態についての調査 (2022)
  • 著者名/発表者名: 能口健太 、御手洗早也伽、新原千央、竹田百合子、入来寛、熊谷奈々、三成由美、徳井教孝
  • 学会等名: 食生活学会
• [学会発表] 合併症のない肥満女性の栄養素摂取量：食事摂取基準2020による評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉永伊織, 安武健一郎, 今井克己, 阿部志麿子, 森口里利子, 小野美咲, 上野宏美, 宮真南,加藤正樹, 中野修治, 渡邉啓子, 河手久弥
  • 学会等名: 第24回・第25回日本病態栄養学会年次学術集会
• [学会発表] 若年女性のインスリン抵抗性の評価と関連する因子の同定－栄養と体組成の観点から－ (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮真南、花村衣咲、野中文陽、川﨑遥香、世羅至子、今井克己、岩本昌子、安武健一郎、渡邉啓子、森口里利子、小野美咲、上野宏美、能口健太、鬼木愛子、前田翔子、加藤正樹、津田博子、中野修治、河手久弥
  • 学会等名: 第74回日本体質医学会総会
• [学会発表] 女子大学生の食生活リテラシーと食行動、栄養状態との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森口里利子、宮真南、阿部志麿子、今井克己、加藤正樹、安武健一郎、渡邉啓子、小野美咲、上野宏美、川﨑遥香、鬼木愛子、前田翔子、安永明日香、藤井京香、河手久弥.
  • 学会等名: 第68回日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] 中高年肥満女性の潜在的腎臓酸負荷と臨床検査成績の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉永伊織, 安武健一郎, 今井克己, 阿部志麿子, 森口里利子, 小野美咲, 上野宏美, 宮真南, 熊原秀晃, 加藤正樹, 中野修治, 渡邊啓子, 河手久弥
  • 学会等名: 第75回日本栄養・食糧学会
• [学会発表] 日本人若年成人女性におけるβ3アドレナリン受容体遺伝子多型Trp64Argと脂質代謝指標および尿酸値との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮真南、能口健太、河手久弥、津田博子
  • 学会等名: 第42回日本臨床栄養学会総会、第41回日本臨床栄養協会総会、第18回大連合大会
• [学会発表] 女子学生の食生活リテラシーと食行動、健康状態との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森口里利子、宮真南、阿部志麿子、今井克己、岩本昌子、安武健一郎、小野美咲、上野宏美、能口健太、川﨑遥香、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、河手久弥、津田博子、中野修治
  • 学会等名: 第67回日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] 大学付属医療施設栄養クリニックでの参加型臨床教育実習の教育効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野美咲、今井克己、岩本昌子、大和孝子、安武健一郎、竹嶋美夏子、森口里利子、能口健太、安藤優加、川﨑遥香、鬼木愛子、前田翔子、宮真南、上野宏美、中野修治
  • 学会等名: 第67回日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] 総プロテインS測定系の診断特性の検討 - PS Tokushima判定およびSSC/ISTH標準血漿の値付け- (2019)
  • 著者名/発表者名: 津田博子
  • 学会等名: 第41回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Vitamin K-dependent protein S: Function and Etiological Significance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H
  • 学会等名: 41st Congress of Japanese Soc. Thromb. Haemost,
  • 招待講演
• [学会発表] Racial differences of protein S Tokushima and two protein C variants as genetic risk factors for venous thromboembolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H., Noguchi K., Oh D., Bereczky Z., Lee L.H., Dusse L., Carvalho M., Kang D
  • 学会等名: XXⅥI Congr. Int. Soc. Thromb. Haemost.
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic and phenotypic analyses of protein S Tokushima and two protein C variants on healthy Japanese young women. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K., Nakazono E., Tsuda T., Jin X., Sata S., Miya M., Nakano S., Tsuda H
  • 学会等名: XXⅥI Congr. Int. Soc. Thromb. Haemost.
  • 国際学会
• [学会発表] Genotype and plasma phenotype of protein S Tokushima and two PROC variants of Japanese young women. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 日本人若年女性における血液凝固制御因子プロテインS、プロテインC遺伝子多型と血中活性・抗原量の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 能口健太、中園栄里、津田友秀、金秀日、佐田志穂子、宮真南、中野修治、津田博子
  • 学会等名: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 閉経後肥満症女性患者の体重変動様態がインスリン抵抗性に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野宏美、今井克己、阿部志麿子、森口里利子、岩本昌子、小野美咲、能口健太、河手久弥、川﨑遥香、安武健一郎、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、津田博子、中野修治
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会-第37回日本肥満症治療学会学術集会
• [学会発表] 70歳以上の高齢女性の体格と食事摂取状況の1年間の変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野宏美、一田木綿子、今井克己、森口里利子、岩本昌子、小野美咲、大和孝子1、竹嶋美夏子、能口健太、河手久弥、川﨑遥香、安武健一郎、安藤優加、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、宮真南、津田博子、中野修治
  • 学会等名: 第7回日本介護予防・健康づくり学会大会
• [学会発表] 女子学生および母親の月経前症候群と食品群別摂取量との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森口里利子、今井克己、岩本昌子、中園栄里、近江雅代、津田博子
  • 学会等名: 第66回日本栄養改善学会学術集会
• [学会発表] 肥満女性に対する生活習慣の改善を目的とした短期介入後の体重リバウンドと介入期間中の食事摂取との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小野美咲、宮真南、阿部志麿子、今井克己、岩本昌子、河手久弥、安武健一郎、森口里利子、上野宏美、能口健太、川﨑遥香、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、津田博子、中野修治
  • 学会等名: 第27回西日本肥満研究会
• [学会発表] プロテイン S 比活性測定法は静脈血栓塞栓症発症予知に有力な手段である (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎直孝、津田博子、康東天
  • 学会等名: 第64回臨床検査医学会九州地方会-第30回臨床化学九州支部総会
• [学会発表] 女子学生の生活習慣と睡眠の質との関連性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 市川彩絵、花村衣咲、津田博子、河手久弥、阿部志麿子、今井克己、岩本昌子、増田隆、安武健一郎、小野美咲、上野宏美、梶山倫未、能口健太、川﨑遥香、鬼木愛子、前田翔子、中野修治、大部正代
  • 学会等名: 第22回日本病態栄養学会年次学術集会
• [学会発表] 閉経後肥満症女性患者のインスリン抵抗性に影響を及ぼす体格および体重変動様態の長期検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野宏美、今井克己、阿部志麿子、森口里利子、岩本昌子、小野美咲、大部正代、大和孝子、竹嶋美夏子、脇本麗、能口健太、河手久弥、川﨑遥香、安武健一郎、梶山倫未、市川彩絵、鬼木愛子、津田博子、中野修治
  • 学会等名: 第22回日本病態栄養学会年次学術集会
• [学会発表] 若年女性の血清尿酸値と嗜好飲料摂取の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎瞳、上野宏美、今井克己、阿部志磨子、増田隆、森口里利子、津田博子、岩本昌子、中園栄里、小野美咲、五郎丸瞭子、大部正代、能口健太、河手久弥、甲斐田遥香、安武健一郎、梶山倫末、市川彩絵、鬼木愛子、中野修治
  • 学会等名: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] Genetic and functional analyses of two protein C gene mutations on healthy Japanese young women. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K., Nakazono E., Miya M., Sata S., Tsuda H.
  • 学会等名: 10th Congress of Asian-Pacific Soc. Thromb. Haemost.
  • 国際学会
• [学会発表] 血中プロテインS濃度とアポリポタンパク質C-IIの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田博子
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of weight fluctuation of fasting morning weight for 2 years in the reduction of body weight in Japanese obese women. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno H., Miyazaki H., Imai K., Iwamoto M., Obe M., Kawate H., Yamato T., Yasutake., Takeshima M., Moriguchi R., Ono M., Tsuda H., Nakano S.
  • 学会等名: 7th Asian Congress of Dietetics
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation into racial differences in genetic risk factor for venous thromboembolism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H.
  • 学会等名: 64th Annual SSC Meeting of Int. Soc. Thromb. Haemost.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Relationship between plasma protein S levels and apolipoprotein C-II in Japanese middle-aged obese women and young nonobese women (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, Y., Ueda, M., Nakazono, E., Tsuda, T., Jin, X., Noguchi. K., Sata, S., Miyazaki, H., Abe, S., Imai, K., Iwamoto, M., Masuda, T., Moriguchi, R., Nakano, S., and Tsuda, H
  • 学会等名: 第20回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Total Protein S Assay System: Clinical Significance and Pre-analytical Quality Control. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H
  • 学会等名: 8th Annual World Congress of Molecular & Cell Biology-2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 若年女性の骨強度に影響を及ぼす身体的要因に関する解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川﨑遥香、今井克己、岩本昌子、大部正代、津田博子、中野修治、安武健一郎、森口里利子、小野美咲、河手久弥
  • 学会等名: 第80回日本骨粗鬆症学会学術集会
• [学会発表] 血中プロテインS濃度はアポリポタンパク質C- IIと正に相関する (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田博子
  • 学会等名: 第65回日本臨床検査医学会総会
• [図書] Nブックス・五訂応用栄養学[第2版] (2022)
  • 著者名/発表者名: 津田博子、麻見直美、勝野由美子、五関正江、古閑美奈子、佐久間理英、白木啓三、田中広美、星清子、松田早苗、松本晴海、山口敦子、大和孝子
  • 総ページ数: 273
  • 出版者: 建帛社
  • ISBN: 9784767907215
• [図書] Nブックス・五訂応用栄養学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 津田博子、麻見直美、勝野由美子、五関正江、古閑美奈子、佐久間理英、白木啓三、星清子、松田早苗、松本晴海、山口敦子、大和孝子
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 建帛社
  • ISBN: 9784767906485