脳内異常蛋白質のGlymphatic系を介した排出経路と脳内播種の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07507
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 伊藤 義彰 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90265786)
• 研究分担者: 安部 貴人 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30365233) ; 武田 景敏 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (90445015) ; 竹内 潤 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 医員 (20771819) ; 三野 俊和 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (60597566) ; 長谷川 樹 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 医員 (90793753) ; 木村 裕子 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 後期臨床研究医 (20815394)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アミロイドβ / アルツハイマー病 / 血管周囲腔 / 認知症治療 / 認知症 / 多光子顕微鏡 / アストロサイト / glymphatic系 / ネットワーク / エンドフット / アミロイドベータ / タウ蛋白 / Glymphatic系 / アルツハイマー

研究成果の概要

認知症の原因物質の一つであるアミロイドβの排出経路として、血管周囲の隙間が重要であることを突き止めました。実験では動物モデルとして脳の表面に滴下したアミロイドβが血管周囲腔を伝わって深部に搬送される様子を観察しました。生きている動物に麻酔をかけて脳の表面にガラスを張って、顕微鏡を用いてアミロイドβが徐々に深部に入っていく様子を観察しました。実際の病気では、脳のニューロンから切り離されたアミロイドβがこの経路を逆行性に脳表に排出されると考えられ、排出低下がアルツハイマー病の発症を引き起こす可能性が示唆されました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病の原因物質であるアミロイドβの排出経路を突き止めた研究です。現在アルツハイマー病には根本的な治療法がなく、アミロイドβに対する抗体療法によって脳内アミロイドを低下させ、認知症の進行抑制、発症予防ができないか検討されています。抗体療法の問題の一つがARIAと呼ばれる血管の炎症と脳浮腫で、これが起きると折角アミロイドを低下させても認知症が悪化します。今回の我々の研究は別の角度からアミロイドβを低下させる可能性が示唆され、今後の治療法開発に期待されています。

研究成果

• [雑誌論文] Heavy Tau Burden with Subtle Amyloid β Accumulation in the Cerebral Cortex and Cerebellum in a Case of Familial Alzheimer’s Disease with APP Osaka Mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Shimada, Shinobu Minatani, Jun Takeuchi, Akitoshi Takeda, Joji Kawabe, Yasuhiro Wada, Aya Mawatari, Yasuyoshi Watanabe, Hitoshi Shimada, Makoto Higuchi, Tetsuya Suhara, Takami Tomiyama, Yoshiaki Itoh.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 12 ページ: 4443-4443
  • DOI: 10.3390/ijms21124443
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Creutzfeldt-Jakob disease with stroke-like onset (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Abe T, Itoh Y
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis . 巻: 29 号: 6 ページ: 104788-104788
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and Risk Factors of Silent Brain Infarction in Patients with Aortic Stenosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Ayaka、Iwata Shinichi、Tamura Soichiro、Kim Andrew T、Nonin Shinichi、Ishikawa Sera、Ito Asahiro、Izumiya Yasuhiro、Abe Takato、Shibata Toshihiko、Yoshiyama Minoru
  • 雑誌名: Cerebrovascular Diseases Extra 巻: 10 号: 3 ページ: 116-123
  • DOI: 10.1159/000510438
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amyloid-Negative Dementia in the Elderly is Associated with High Accumulation of Tau in the Temporal Lobes (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Jun、Kikukawa Takayuki、Saito Haruna、Hasegawa Itsuki、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Kawabe Joji、Wada Yasuhiro、Mawatari Aya、Igesaka Ami、Doi Hisashi、Watanabe Yasuyoshi、Shimada Hitoshi、Kitamura Soichiro、Higuchi Makoto、Suhara Tetsuya、Itoh Yoshiaki
  • 雑誌名: The Open Biomedical Engineering Journal 巻: 13 号: 1 ページ: 55-66
  • DOI: 10.2174/1874120701913010055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Staging of tau distribution by positron emission tomography may be useful in clinical staging of Alzheimer disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenta Aohara，Shinobu Minatani，Hiroko Kimura，Jun Takeuchi，Akitoshi Takeda，Joji Kawabe，Yasuhiro Wada，Aya Mawatari，Yasuyoshi Watanabe，Hitoshi Shimada，Makoto Higuchi，Tetsuya Suhara，Yoshiaki Itoh．
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neurocience 巻: 8 号: 2 ページ: 61-67
  • DOI: 10.1111/ncn3.12366
  • NAID: 120007007732
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Age-Dependent Relationship Between Plasma Aβ40 and Aβ42 and Total Tau Levels in Cognitively Normal Subjects (2019)
  • 著者名/発表者名: Ming-Jang Chiu, Lih-Fen Lue, Ming-Chyi Pai, Ta-Fu Chen, Chaur-Jong Hu, Likai Huang, Wei-Che Lin, Chau-Chung Wu, Jiann-Shing Jeng, Kaj Blennow, Marwan N Sabbagh, Sui-Hing Yan, Pei-Ning Wang, Shieh-Yueh Yang, Hiroyuki Hatsuta, Satoru Morimoto, Akitoshi Takeda, Yoshiaki Itoh, Jun Liu, Haiqun Xie
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 11 ページ: 222-222
  • DOI: 10.3389/fnagi.2019.00222
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spatiotemporal dynamics of red blood cells in capillaries in layer I of the cerebral cortex and changes in arterial diameter during cortical spreading depression and response to hypercapnia in anesthetized mice． (2019)
  • 著者名/発表者名: Unekawa M, Tomita Y, Toriumi H, Osada T, Masamoto K, Kawaguchi H, Izawa Y, Itoh Y, Kanno I, Suzuki N, Nakahara J
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: 26 号: 6
  • DOI: 10.1111/micc.12552
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship Turmoil and Emotional Empathy in Frontotemporal Dementia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Sturm VE, Rankin KP, Ketelle R, Miller BL, Perry DC
  • 雑誌名: Alzheimer Dis Assoc Disord 巻: 51 号: 3 ページ: 1222-1232
  • DOI: 10.1097/wad.0000000000000317
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An autopsy case of globular glial tauopathy presenting with clinical features of motor neuron disease with dementia and iron deposition in the motor cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Itsuki、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Kubo Yuki、Ohsawa Masahiko、Nakano Yuta、Ikeuchi Takeshi、Hasegawa Masato、Murayama Shigeo、Itoh Yoshiaki
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 38 号: 4 ページ: 372-379
  • DOI: 10.1111/neup.12457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rivaroxaban Promotes Reduction of Embolus Size within Cerebrocortical Microvessels in a Mouse Model of Embolic Stroke. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsumata M, Oki K, Tsukada N, Abe T, Itoh Y, Takahashi S, Suzuki N.
  • 雑誌名: Keio J Med 巻: -
  • NAID: 130007711143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diameter of fluorescent microspheres determines their distribution throughout the cortical watershed area in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Tsukada, Masahiro Katsumata, Koichi Oki, Takato Abe, Shinichi Takahashi, Yoshiaki Itoh, Norihiro Suzuki.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1679 ページ: 109-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid deposition and CBF patterns predict conversion of mild cognitive impairment to dementia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikukawa T, Abe T, Ataka S, Saito H, Hasegawa I, Mino T, Takeuchi J, Kawabe J, Wada Y, Watanabe Y, Itoh Y.
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 39 ページ: 1597-1602
  • 査読あり
• [雑誌論文] 繰り返す脳梗塞に閉塞性水頭症と脳幹萎縮を併発した神経サルコイドーシスの1例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村裕子、竹内潤、蔦田強司、大畑建治、大澤政彦、伊藤義彰.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 58 ページ: 445-451
  • NAID: 130007420204
  • 査読あり
• [学会発表] The effects of PCSK9 inhibitor on apolipoproteins in patients with large artery atherosclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Itsuki Hasegawa, Kousuke Okamoto, Takato Abe, Yoshiaki Itoh.
  • 学会等名: ESO-WSO Congress
  • 国際学会
• [学会発表] レビー小体型認知症（DLB）の前駆状態と考えられた4例の神経心理学的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田景敏, 皆谷忍, 伊藤義彰.
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Intercellular transport of Amyloid β in vivo Observed with Multiphoton Microscopy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Itsuki Hasegawa, Norie Kimura, Shinobu Minatani, Takato Abe, Yoshiaki Itoh
  • 学会等名: 第45回日本微小循環学会総会
• [学会発表] 神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）における脳血流SPECT所見の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川樹, 安部貴人, 伊藤義彰
  • 学会等名: 第63回日本脳循環代謝学会学術集会
• [学会発表] アルツハイマー病とGlymphatic系 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰、平良庸子、澤田礼子、長谷川樹、安部貴人
  • 学会等名: 第44回日本脳卒中学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 死亡時９２歳の進行性核上性麻痺（PSP）生前同意剖検例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 初田裕幸、武田景敏、伊藤義彰、桑江優子、大澤雅彦、松原知康、村山繁雄
  • 学会等名: 第19回日本神経病理学会近畿地方会
• [学会発表] In vivo dynamics of amyloid β in glymphatic system observed with multiphoton microscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Itsuki Hasegawa, Reiko Sawada, Shinobu Minatani, Takato Abe, Yoshiaki Itoh
  • 学会等名: BRAIN＆BRAIN PET 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebral Microcirculation and Glymphatic System (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Itoh
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of Japanese Society for Microcirculation
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性失語症患者における言語機能の神経基盤－FDG-PETの脳糖代謝低下部位との相関－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田景敏、竹内潤、皆谷忍、水田秀子、東山滋明、河邉譲治、伊藤義彰
  • 学会等名: 認知症学会2019
• [学会発表] 磁化率強調画像（SWI）および病理学的に後頭葉の鉄沈着を確認しえた進行性多巣性白質脳症（PML）の一剖検例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 初田裕幸、諸岡千暁、岡本光祐、武田景敏、大畑麻衣、大澤政彦、三木幸雄、伊藤義彰
  • 学会等名: 第20回日本神経病理学会近畿地方会
• [学会発表] 「脳微小循環とGlymphatic系」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰
  • 学会等名: 日本微小循環学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「脳卒中急性期の病態と治療」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「アルツハイマー病とGlymphatic」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰
  • 学会等名: 日本脳卒中学会
• [学会発表] 「脳梗塞治療への実験的アプローチ」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「脳卒中の予防と慢性期治療」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰
  • 学会等名: 日本神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 36.Amyloid-negative dementia in the elderly is associated with very heavy accumulation of tau in the parietal lobes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh Y, Takeuchi J, Kikukawa T, Saito H, Hasegawa I, Takeda A, Hatsuta H, Kawabe J, Wada Y, Mawatari A, Igesaka A, Doi H, Watanabe Y, Shimada H, Kitamura S, Higuchi M, Suhara T
  • 学会等名: CME2018
  • 国際学会
• [図書] 症例から学ぶ戦略的急性期脳卒中診断・治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰
  • 総ページ数: 254
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525249311
• [図書] 脳卒中エキスパート抗血栓療法を究める (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義彰
  • 総ページ数: 243
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 大阪市立大学大学院医学系研究科脳神経内科業績
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/Neurology/achievements.html